Введение
Глава 1 Обзор литературы 11
1.1 Рацетамы 11
1.1.1 Пирацетам 12
1.1.2 Оксирацетам 18
1.1.3 Анирацетам 20
1.1.4 Прамирацетам 22
1.1.5 Фенилпирацетам 24
1.1.6. Этирацетам и леветирацетам 27
1.1.7 Селетрацетам и бриварацетам 30
1.1.8 Нефирацетам 31
1.1.9 Фазорацетам 36
1.1.10 Колурацетам 37
1.2 Пептидные аналоги пирацетама 44
1.2.1 Производные пироглутаминовой кислоты 44
1.2.2 Цикло-пролилглицин 45
1.2.3 Ноопепт 48
1.3 Положительные модуляторы AMPA-рецепторов 51
1.3.1 Производные бензотиадиазиндиоксида 52
1.3.2 Производные бензилпиперидина и их аналоги 53
1.3.3 Производные биарилпропилсульфонамида 58
1.4 Взаимодействие глутаматергической системы и мозгового нейротрофического фактора 64
1.5. Обоснование цели исследования 66
Глава 2 Материалы и методы исследования 68
2.1 Экспериментальная химическая часть 68
2.1.1 Исходные вещества и вспомогательные реагенты 68
2.1.2 Аналитические методы 68
2.1.3 Синтез цикло-пролилглицина и его циклических аналогов 70
2.1.4 Синтез ГЗК-111 (этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина) и его аналогов 76
2.2 Экспериментальная биологическая часть 80
2.2.1 Препараты и реагенты 80
2.2.2 Животные 80
2.2.3 Клеточные линии 81
2.2.4 Методы исследования 81
2.2.4.1 Электрофизиологические исследования 81
2.2.4.1.1 Метод локальной фиксации потенциала (patch-clamp) 81
2.2.4.1.2 Метод популяционных ответов на переживающих срезах гиппокампа 82
2.2.4.2 Биохимические исследования 83
2.2.4.2.1 Методика Вестерн-блот анализа 83
2.2.4.2.2 Изучение метаболизма замещенного глипролина 83
2.2.4.3 Методики изучения фармакологической активности in vitro 84
2.2.4.3.1 Модель глутаматной токсичности в культуре клеток гиппокампа мыши линии НТ-22 84
2.2.4.3.2 Моделирование болезни Паркинсона в культуре клеток нейробластомы человека линии SH-SY5Y 84
2.2.4.3.3 Модель окислительного стресса в культуре клеток гиппокампа мыши линии НТ-22 85
2.2.4.3.4 Оценка жизнеспособности нейронов в культуре с помощью MTT-теста 85
2.2.4.4 Изучение фармакологической активность in vivo 85
2.2.4.4.1 Изучение ноотропной активности 86
2.2.4.4.2 Изучение анксиолитической активности 87
2.2.4.4.3 Изучение антигипоксической активности 88
2.2.4.4.4 Исследование нейропротекторной активности in vivo 88
2.2.4.4.5 Исследование анальгетической активности 91
2.2.5 Статистический анализ 92
Глава 3 Основные результаты и их обсуждение 93
3.1 Изучение спектра нейропсихотропных эффектов цикло-пролилглицина, включая их стереоспецифичность 93
3.1.1 Изучение ноотропной активности энантиомеров цикло-пролилглицина 93
3.1.2 Изучение анксиолитической активности энантиомеров цикло-пролилглицина 94
3.1.2.1 Изучение анксиолитической активности энантиомеров цикло-пролилглицина в тесте конфликтной ситуации по Vogel 94
3.1.2.2 Изучение стереоспецифичности анксиолитической активности цикло-пролилглицина в тесте приподнятого крестообразного лабиринта 96
3.1.3 Изучение антигипоксической активности энантиомеров цикло-пролилглицина 96
3.1.3.1 Изучение антигипоксической активности энантиомеров цикло-пролилглицина на беспородных мышах 97
3.1.3.2 Изучение антигипоксической активности цикло-пролилглицина на мышах линий BALB/c и C57Black/6 98
3.1.3.3 Изучение длительности антигипоксического эффекта цикло-пролилглицина в тесте нормобарической гипоксии с гиперкапнией на беспородных мышах 98
3.1.4 Изучение нейропротекторной активности цикло-пролилглицина 99
3.1.4.1 Изучение нейропротекторной активности энантиомеров цикло-пролилглицина in vitro 99
3.1.4.2 Изучение нейропротекторной активности цикло-пролилглицина in vivo 102
3.1.4.2.1 Изучение нейропротекторной активности цикло-пролилглицина на модели неполной глобальной ишемии мозга у крыс 102
3.1.4.2.2 Изучение нейропротекторной активности цикло-пролилглицина на модели галоперидоловой каталепсии у мышей 105
3.1.5 Изучение анальгетической активности цикло-пролилглицина 106
3.2 Изучение механизма действия цикло-пролилглицина 107
3.2.1 Изучение влияния цикло-пролилглицина на функциональное состояние AMPA-рецепторов 107
3.2.1.1 Изучение влияния цикло-пролилглицина на функциональное состояние AMPA-рецепторов методом популяционных ответов 107
3.2.1.2 Изучение влияния цикло-пролилглицина на функциональное состояние AMPA-рецепторов методом локальной фиксации потенциала 109
3.2.2 Изучение влияния ЦПГ на синтез BDNF в сравнении с пирацетамом 110
3.3 Создание новых фармакологически активных молекул на основе структуры ЦПГ 113
3.3.1 Циклические аналоги цикло-пролилглицина 113
3.3.1.1 Синтез цикло-L-пролилглицина и его циклических аналогов 113
3.3.1.2 Изучение ноотропной активности циклических аналогов цикло-пролилглицина в тесте УРПИ 115
3.3.1.3 Изучение анксиолитической активности циклических аналогов цикло-пролилглицина в тесте ПКЛ 116
3.3.1.4 Изучение антигипоксической активности циклических аналогов цикло-пролилглицина в тесте нормобарической гипоксии с гиперкапнией на мышах 118
3.3.1.5 Изучение нейропротекторной активности циклических аналогов цикло-пролилглицина 119
3.3.1.6 Связь структуры и нейропсихотропной активности в ряду циклических аналогов ЦПГ 120
3.3.2 Линейные замещенные глипролины 121
3.3.2.1 Синтез линейных замещенных глипролинов 122
3.3.2.2 Изучение метаболизма ГЗК-111 in vitro 123
3.3.2.3 Сравнительная оценка спектра фармакологической активности ГЗК-111 и цикло-пролилглицина 124
3.3.2.3.1 Изучение ноотропного действия энантиомеров этилового эфира N-фенилацетилглицил-пролина в сравнении с ЦПГ 124
3.3.2.3.2 Изучение анксиолитического действия энантиомеров этилового эфира N-фенилацетилглицил-пролина в сравнении с ЦПГ 124
3.3.2.3.3 Изучение антигипоксического действия энантиомеров этилового эфира N-фенилацетилглицил-пролина в сравнении с ЦПГ 125
3.3.2.3.4 Изучение нейропротекторного действия этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина in vitro 126
3.3.2.3.5 Изучение нейропротекторного действия этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина in vivo 127
3.3.2.3.6 Изучение антидепрессивного действия этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина 128
3.3.2.4 Изучение связи структуры и активности в ряду аналогов ГЗК-111 129
Заключение 132
Выводы 135
Практические рекомендации 136
Список литературы 137
