Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Множественная лекарственная устойчивость, обусловленная активностью транспортных белков . 14
1.2. Роль АВС-транспортеров в развитии резистентности к лечению алкилирующими препаратами и ингибитором протеасомы при множественной миеломе. 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Клиническая характеристика больных. 37
2.3. Исследование экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с применением специфических праймеров к генам МЛУ MDR1, MRP1, BCRP, LRP. 41
2.4. Методика культивирования культур клеточных линий множественной миеломы человека, резистентных к бортезомибу 44
2.5. Оценка цитотоксического влияния лекарственных препаратов в культурах клеточных линий множественной миеломы человека методом МТТ-тест. 45
2.5. Методы статистической обработки результатов исследования. 46
Глава 3. Клиническая характеристика, ответ на противоопухолевую терапию и общая выживаемость пациентов с впервые выявленной множественной миеломой в зависимости от интенсивности экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости 47
3.1. Интенсивность экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости и клинические проявления впервые выявленной множественной миеломы 52
3.2. Оценка эффективности бортезомиб-содержащих программ лечения в подгруппах высокой и низкой экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости 54
3.3. Анализ взаимосвязи экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости с общей выживаемостью больных с впервые выявленной множественной миеломой на бортезомиб-содержащем лечении. 60
3.4. Итоги исследования экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости у больных с впервые выявленной множественной миеломой. 65
Глава 4. Клиническая характеристика, ответ на противоопухолевую терапию и общая выживаемость пациентов с резистентной/рецидивной множественной миеломой в зависимости от интенсивности экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости 68
4.1. Интенсивность экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости и клиническая характеристика множественной миеломы резистентной к алкилирующим препаратам. 73
4.2. Эффективность противорецидивных бортезомиб-содержащих программ лечения в подгруппах больных с различной интенсивностью экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости . 75
4.3. Анализ взаимосвязи экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости с общей выживаемостью больных с множественной миеломой резистентной к алкилирующим препаратам. 80
4.4. Сравнительная оценка экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости при впервые выявленной множественной миеломе и в фазе развития резистентности к терапии алкилирующими препаратами. 85
4.5. Интенсивность экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости при множественной миеломе, резистентной к бортзомиб- содержащей терапии 90
4.6. Итоги изучения экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости у больных с резистентным течением множественной миеломы. 96
Глава 5. Моделирование устойчивости к бортезомибу in vitro в клеточных линиях множественной миеломы человека 100
5.1. Интенсивность экспрессии генов множественной лекарственной устойчивости в клеточных линиях множественной миеломы человека 100
5.2. Выявление генов, ассоциированных с развитием устойчивости к бортезомибу в клеточных линиях множественной миеломы 102
Заключение 108
Выводы 121
Список сокращений 123
Список литературы 125
Приложения 135
