Введение
Глава 1. Обзор литературы 16
1.1. Эволюционные аспекты патогенетики болезней человека 16
1.1.1. Роль факторов, оказывающих влияние на фертильность и беременность в формировании адаптивной эволюции современного человека 17
1.1.2. Болезни человека с эволюционной точки зрения 23
1.2. Преэклампсия 24
1.2.1. Классификация гипертензивных расстройств во время беременности 24
1.2.2. Эпидемиология преэклампсии 27
1.2.3. Факторы риска преэклампсии 28
1.2.4. Современные представления об этиопатогенезе преэклампсии 30
1.3. Генетические аспекты преэклампсии 39
1.3.1. Метод «случай-контроль» 41
1.3.2. Метод полногеномного анализа сцепления в родословных (GWLS) 43
1.3.3. Метод полногеномного исследования ассоциаций (GWAS) 44
1.3.4. Анализ экспрессии генов 46
1.4. Роль регуляторных однонуклеотидных полиморфных вариантов в формировании патологических состояний человека 48
1.5. Эволюционный подход к анализу генетической архитектуры преэклампсии 51
1.6. Заключение по обзору литературы 58
Глава 2. Материал и методы исследования 60
2.1. Дизайн проведенного исследования 60
2.2. Характеристика обследованных групп 62
2.2.1. Выборки, обследуемые методом «случай-контроль» 62
2.2.2. Данные по мировым популяциям из проекта «1000 геномов» 63
2.2.3. Выборка популяций Северной Евразии 64
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования 66
2.3.1. Генотипирование методом масс-спектрометрии MALDIOF 66
2.3.2. Генотипирование методом Realime PCR 70
2.4. Статистическая обработка полученных результатов 72
2.4.1. Статистическая обработка результатов, полученных методом «случай-контроль» 72
2.4.2. Детекция сигналов действия естественного отбора по изученным дифференциально-экспрессирующимся генам плацентарной ткани 73
2.4.2.1.Методы выявления сигналов естественного отбора, действовавшего в ходе микроэволюции 74
2.4.2.2.Методы выявления сигналов естественного отбора, действовавшего в ходе макроэволюции 74
Глава 3. Результаты и обсуждение 78
3.1. Идентификация in silico наиболее значимых генов, ассоциированных с преэклампсией по данным анализа транскриптома плацентарной ткани, и их регуляторных полиморфных вариантов 78
3.2. Генетическое разнообразие и ассоциации с развитием преэклампсии аллелей и генотипов, изученных rSNP дифференциально экспрессирующихся генов плаценты в различных этнических группах 88
3.2.1. Характеристика генетического разнообразия изученных rSNP 88
3.2.2. Ассоциации с развитием преэклампсии аллелей и генотипов изученных регуляторных полиморфных вариантов дифференциально-экспрессирующихся генов плацентарной ткани 106
3.2.3. Роль изученных дифференциально-экспрессирующихся генов плацентарной ткани и их регуляторных полиморфных вариантов в молекулярных механизмах преэклампсии 124
3.3. Вклад естественного отбора в формирование генетического разнообразия по изученным маркерам 128
3.3.1. Характеристика генетического разнообразия аллелей и генотипов, ассоциированных с развитием преэклампсии rSNP, в популяциях различного этнического происхождения и роль естественного отбора в ее формировании 128
3.3.2. Оценка роли естественного отбора в формировании структуры исследуемых дифференциально-экспрессирующихся генов и их регуляторных полиморфных вариантов на макроэволюционном уровне 150
3.4. Характеристика роли естественного отбора в формировании генетической архитектуры преэклампсии 158
3.4.1. Роль естественного отбора в формировании популяционно специфичной предрасположенности к развитию преэклампсии 168
Заключение 171
Выводы 175
Список сокращений 177
Список литературы 180
Приложение А 234
