Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Шизофрения: распространенность, социально-экономическое бремя, вклад осложнений антипсихотической терапии в затраты на лечение 15
1.2. Методы изучения частоты нежелательных побочных реакций 16
1.3. Нежелательные побочные реакции при применении антипсихотиков 19
1.3.1. Соматические нежелательные побочные реакции при применении типичных и атипичных антипсихотиков: структура, сравнительная частота 19
1.3.2. Экстрапирамидные побочные реакции при применении типичных и атипичных антипсихотиков: структура, сравнительная частота 22
1.3.3 Влияние нежелательных побочных реакций антипсихотиков на качество жизни и комплаентность пациентов и затраты на их коррекцию 25
1.4. Полипрагмазия и лекарственные взаимодействия как фактор риска развития нежелательных побочных реакций антипсихотиков 28
1.5. Генетические факторы, влияющие на частоту нежелательных побочных реакций антипсихотиков 31
1.5.1 Генетические полиморфизмы и их влияние на безопасность антипсихотической терапии 32
1.5.2. Ген CYP2D6: клиническое значение, полиморфизмы, фенотипы, этническая вариабельность распространенности различных полиморфизмов 34
1.5.3. Влияние генотипа по CYP2D6 на частоту экстрапирамидных реакций при применении антипсихотиков 37
Глава 2. Материалы и методы 43
2.1. Этапы исследования 43
2.2. Клиническая характеристика пациентов на этапе фармакогенетического исследования 45
2.3. Методы исследования 48
2.3.1. Качественный, количественный и структурный анализ спонтанных сообщений о нежелательных побочных реакциях при применении типичных и атипичных антипсихотиков, зарегистрированных в подсистеме «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора 50
2.3.2. Методология ATC/DDD ВОЗ 49
2.3.3. Фармакоэкономический анализ минимизации затрат и расчет стоимости 1 DDD препаратов антипсихотиков 50
2.3.4. Метод Глобальной оценки триггеров нежелательных явлений IHI (IHI Global Trigger Tool — IHI GTT) (метод Глобальных триггеров) 51
2.3.5. Оценка потенциальных клинически значимых межлекарственных взаимодействий с помощью электронного ресурса «Drug Interaction Checker» 53
2.3.6. Генотипирование на выявление полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (аллеля CYP2D6 4) (маркер 1846G A) 53
2.3.7. Статистическая обработка результатов исследования 56
Глава 3. Результаты собственных исследований 57
3.1. Анализ расходов на закупку и потребления антипсихотиков в РКПБ в 2008 2012 гг 57
3.1.1. Анализ расходов на закупку антипсихотиков в РКПБ в 2008-2012гг 59
3.1.2. Анализ потребления антипсихотиков в РКПБ в 2008-2012 гг 60
3.1.3. Фармакоэкономический анализ минимизации затрат (расчет стоимости 1 DDD типичных и атипичных антипсихотиков) 64
3.2. Анализ нежелательных побочных реакций при применении типичных и атипичных антипсихотиков, зарегистрированных в подсистеме «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора 71
3.2.1. Анализ количества и динамики подачи спонтанных сообщений о нежелательных побочных реакциях при применении типичных и атипичных антипсихотиков 71
3.2.2. Анализ структуры нежелательных побочных реакций при применении типичных и атипичных антипсихотиков (по виду осложнений) 75
3.2.3. Анализ экстрапирамидных реакций при применении галоперидола и рисперидона (структура, режим дозирования антипсихотиков, оценка потенциальных межлекарственных взаимодействий, тактика коррекции) 84
3.3. Анализ частоты экстрапирамидных реакций в РКПБ 94
3.3.1. Анализ частоты назначения корректоров экстрапирамидных реакций в РКПБ 94
3.3.2. Анализ частоты экстрапирамидных реакций среди пациентов, страдающих шизофренией, с помощью методологии Глобальных триггеров 97
3.3.3. Анализ затрат и потребления корректоров экстрапирамидных реакций в РКПБ в 2008-2012 гг 101
3.4. Фармакогенетическое исследование ассоциации носительства полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 (CYP2D6 4) (маркер 1846G A) и развития экстрапирамидных реакций при применении галоперидола 103
Обсуждение результатов исследования и заключение 106
Выводы 119
Практические рекомендации 121
Приложения 122
Благодарности 128
Список сокращений 130
Список литературы 132
