Введение
Глава 1. Обзор литературы Фармакокинетические исследования при разработке новых пептидных лекарственных препаратов 13
1.1 Фармакокинетика и метаболизм пептидных лекарственных веществ 14
1.1.1 Всасывание и биодоступность пептидных лекарственных веществ 14
1.1.2 Ферменты, участвующие в метаболизме пептидных лекарственных веществ 15
1.1.3 Фармакокинетика коротких пептидов – аналогов природных нейропептидов 17
1.1.3.1 Фармакокинетика ноопепта 17
1.1.3.2 Фармакокинетика дилепта 19
1.2 Межвидовая экстраполяция фармакокинетических параметров лекарственных веществ 21
1.3 Фармакокинетические закономерности в проявлении действия психотропных лекарственных средств 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
2.1 Материалы 38
2.1.1 Объекты исследования 38
2.1.2 Химические реактивы 39
2.1.3 Средства измерений 39
2.1.4 Вспомогательные устройства 39
2.2 Экспериментальные животные 40
2.2.1 Крысы 40
2.2.2 Кролики 41
2.3 Отбор здоровых добровольцев 42
2.4 Методы 45
2.4.1 Способы отбора образцов крови 45
2.4.1.1 Способы отбора образцов крови у крыс 45
2.4.1.2 Способы отбора образцов крови у кроликов 45
2.4.1.3 Способы отбора образцов плазмы крови у добровольцев 45
2.4.2 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови 46
2.4.2.1 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови крыс 46
2.4.2.2 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови кроликов 46
2.4.2.3 Извлечение соединения ГБ-115 из плазмы крови добровольцев 47
2.5 Количественное определение ГБ-115 47
2.5.1 Количественное определение ГБ-115 в плазме крови крыс 47
2.5.2 Количественное определение ГБ-115 в плазме крови кроликов 48
2.5.2.1 Приготовление растворов 48
2.5.2.2 Хромато-масс-спектрометрический анализ ГБ-115 в плазме крови кроликов 50
2.5.2.2.1 Определение градуировочных зависимостей в плазме крови кроликов 52
2.5.2.3 Процент извлечения ГБ-115 из плазмы крови кроликов 53
2.5.2.4 Валидация методики 54
2.5.3 Количественное определение ГБ-115 в плазме крови добровольцев 56
2.5.3.1 Приготовление растворов 56
2.5.3.2 Хромато-масс-спектрометрический анализ ГБ-115 в плазме крови добровольцев 58
2.5.3.2.1 Определение градуировочных зависимостей в плазме крови добровольцев 59
2.5.3.3 Процент извлечения ГБ-115 из плазмы крови человека 61
2.5.3.4 Валидация методики 62
2.6 Расчет основных фармакокинетических параметров ГБ-115 64
2.7 Статистическая обработка полученных результатов 65
Глава 3. Результаты исследования 66
3.1 Доклиническая фармакокинетика соединения ГБ-115 66
3.1.1 Фармакокинетика соединения ГБ-115 у крыс 66
3.1.2 Фармакокинетика соединения ГБ-115 у кроликов 69
3.2 Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических субстанций и композиций соединения ГБ-115 71
3.2.1 Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических субстанций соединения ГБ-115 71
3.2.2 Фармакокинетика и фармакодинамика фармацевтических композиций соединения ГБ-115 81
3.3 Сравнительная фармакокинетика и относительная биодоступность таблеток и субстанции ГБ-115 92
3.4 Клиническая фармакокинетика соединения ГБ-115 96
3.5 Межвидовая экстраполяции фармакокинетических параметров соединения ГБ-115 106
3.5.1 Особенности фармакокинетики соединения ГБ-115 у животных и человека 106
3.5.2 Прогнозирование периода полувыведения соединения ГБ-115 у человека по результатам фармакокинетического исследования на крысах и кроликах 109
Итоговое заключение 113
Выводы 115
Практические рекомендации 116
Список сокращений 117
Список литературы 119
