Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Патогенез снижения интеллектуальных функций при СД 12
1.1.1. Влияние гипергликемии на нарушение когнитивных функций 13
1.1.2. Влияние гипогликемии на снижение интеллекта 15
1.1.3. Влияние инсулинорезистентности на ухудшение познавательных функций 18
1.1.4. Эндотелиальная дисфункция в развитии когнитивных нарушений при СД 21
1.2. Атеросклероз и его влияние на ухудшение познавательных функций 24
1.3. Хроническое нарушение мозгового кровообращения и когнитивный дефицит 28
1.4. Фармакотерапия когнитивных нарушений при ХНМК на фоне СД 29
1.5. Возможности инкретинопосредованной терапии нарушений познавательных функций у пациентов с СД 31
1.6. Обзор групп ЛП с инкретиновой активностью 33
1.6.1. Агонисты ГПП-1 33
1.6.2. Ингибиторы ДПП-4 35
1.6.3. Агонисты GPR119 36
1.6.4. Соединение ZB-16 в качестве перспективного агониста GPR119 38
Глава 2. Материалы и методы 41
2.1. Экспериментальные животные 41
2.2. Исследуемое соединение и препараты сравнения 42
2.3. Дизайн исследования 43
2.4. Моделирование хронической недостаточности мозгового кровообращения 46
2.4.1. Модели стенозирования общих сонных артерий 46
2.4.2. Выполнение процедуры частичного стенозирования общих сонных артерий 47
2.5. Моделирование никотинамид-стрептозотоцин-индуцированного сахарного диабета 49
2.6. Определение уровня глюкозы крови 49
2.7. Оценка когнитивного дефицита 50
2.7.1. Тесты «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) и тест «экстраполяционного избавления» (ТЭИ) 50
2.7.2. Оценка двигательной и ориентировочно-исследовательской активности в тесте «Открытое поле» 51
2.7.3. Оценка тактильной чувствительности и мелкой моторики при проведении адгезивного теста 52
2.7.4. Тест закапывания стеклянных шариков 52
2.7.5. Оценка обучаемости и рабочей памяти крыс в Т-и Y-образных лабиринтах 53
2.7.6. Оценка обучаемости и кратковременной пространственной памяти в лабиринте Барнс 55
2.7.7. Оценка физической работоспособности животных в тесте принудительного плавания с грузом 55
2.7.8. Оценка нарушений координации движений в тесте удержания на вращающемся стержне 2.8. Оценка вазодилатирующей функции эндотелия 56
2.9. Морфометрическое исследование головного мозга 57
2.10. Статистическая обработка результатов исследования 57
Глава 3. Когнитивные нарушения, возникающие при экспериментальном моделировании хронического нарушения МК на фоне никотинамид-стрептозотоцин индуцированного сахарного диабета 59
3.1. Оценка уровня гликемии у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом 60
3.2. Оценка когнитивного дефицита в тестах УРПИ и ТЭИ 61
3.3. Оценка двигательной и ориентировочно-исследовательской активности в тесте Открытое поле. 63
3.4. Оценка тактильной чувствительности и мелкой моторики в адгезивном тесте 64
3.5. Оценка защитного поведения в тесте "закапывание стеклянных шариков" 65
3.6. Оценка моторного дефицита в тестах Ротарод и принудительное плавание 67
3.7. Оценка обучаемости и рабочей памяти в Т- и Y-образных лабиринтах 68
3.8. Оценка обучаемости и кратковременной пространственной памяти в лабиринте Барнс 73
Заключение 74
Глава 4. Коррекция когнитивных нарушений у крыс с хронической недостаточностью мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом новым агонистом GPR119 и его комбинациями 76
4.1. Оценка влияния соединения ZB-16 на уровень гликемии у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом 78
4.2. Коррекция когнитивных нарушений у крыс с хроническим нарушением мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом соединением ZB-16, метформином, ситаглиптином и их комбинациями 81
4.2.1. Оценка когнитивного дефицита в тестах ТЭИ и УРПИ 81
4.2.2. Оценка двигательной и ориентировочно-исследовательской активности в тесте «Открытое поле» 83
4.2.3. Оценка моторного дефицита в тестах Ротарод и принудительное плавание с грузом 85
4.2.4. Оценка тактильной чувствительности и мелкой моторики в адгезивном тесте 87
4.2.5. Оценка поведения животных в тесте закапывания стеклянных шариков 89
4.2.6. Оценка обучаемости и рабочей памяти в Т-и Y-образных лабиринтах 90
4.2.7. Оценка обучаемости и кратковременной пространственной памяти в лабиринте Барнс 97
Заключение 98
Глава 5. Механизм церебропротективного действия соединения ZB-16 при хроническом нарушении мозгового кровообращения на фоне экспериментального сахарного диабета 101
5.1. Оценка влияния соединения ZB-16 на кровоток в общих сонных артериях и в проекции средней мозговой артерии у животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом 101
5.2. Оценка влияния соединения ZB-16 на вазодилатирующую функцию эндотелия животных с хроническим нарушением мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом 104
5.3. Оценка влияния соединения ZB-16 на плотность нейронов и сосудов микроциркуляторного русла головного мозга крыс с хроническим нарушением мозгового кровообращения и экспериментальным сахарным диабетом 106
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 110
Выводы 121
Заключение 123
Практические рекомендации 124
Список сокращений 125
Список литературы 128
