Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 10
1.1 Традиционные методы доклинической оценки побочного действия лекарств 10
1.2 Альтернативные методы доклинической оценки побочного действия лекарств
1.2.1 Типы побочных эффектов лекарств 13
1.2.2 Оценка при помощи фармакологического профилирования in vitro 16
1.2.3 Оценка на клеточных культурах
1.3 Механизмы побочного действия лекарств на сердечно-сосудистую систему 20
1.4 Компьютерная оценка механизмов побочного действия лекарств
1.4.1 Общий принцип оценки 24
1.4.2 Оценка побочных эффектов лекарственных соединений 25
1.4.3 Оценка белков-мишеней лекарственных соединений 27
1.4.4 Поиск корреляций «белок - побочный эффект» 31
1.4.5 Анализ биологических сетей 32
1.4.6 Анализ биологических путей и процессов 41
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 51
2.1 Выборки структур лекарственных соединений с информацией о побочных эффектах 51
2.2 Предсказание и анализ профилей воздействия лекарственных соединений на белки человека 53
2.2.1 Программа PASS з
2.2.2 Статистический анализ 57
2.3 Оценка биологических процессов 58
2.3.1 Оценка функционального сходства генов 58
2.3.2 Анализ обогащения биологических путей и процессов
2.4 Регуляторная сеть кардиомиоцита 61
2.5 Дихотомическое моделирование 62
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение 66
3.1 Общая схема разработанного подхода 66
3.2 Оценка ассоциаций «белок - побочный эффект» на основе анализа предсказанных профилей 68
3.3 Оценка биологических процессов
3.3.1 Инфаркт миокарда 70
3.3.2 Сердечная недостаточность 84
3.3.3 Желудочковые аритмии 106
3.4 Оценка ассоциаций «белок - побочный эффект» на основе моделирования поведения регуляторной сети кардиомиоцита 121
3.4.1 Дихотомическая модель регуляторной сети кардиомиоцита 121
3.4.2 Сердечная недостаточность 123
3.4.3 Желудочковые аритмии
3.5 Анализ идентифицированных белков-мишеней 139
3.6 Примеры механизмов побочного действия лекарственных веществ
3.6.1 Инфаркт миокарда 146
3.6.2 Сердечная недостаточность 149
3.6.3 Желудочковые аритмии 152
Заключение 156
Выводы 158
Список цитируемой литературы
