Введение
Глава 1 Обзор литературы 16
1.1 Т-клетки памяти 16
1.1.1 Формирование Т-клеток памяти 16
1.1.2 Поддержание Т-клеток памяти 19
1.1.3 Т-клетки памяти и вторичный иммунный ответ 20
1.1.4 Методы определения Т-клеток памяти 22
1.2. Т-В клеточные взаимодействия 25
1.2.1 Хемокины и их рецепторы 26
1.2.2 Костимулирующие молекулы 26
1.2.3 Регуляция дифференцировки Т- и В-лимфоцитов (Bcl-6 / Blimp-1) 28
1.2.4 Интерлейкин 21 и другие цитокины 30
1.2.5 Созревание аффинитета и переключение изотипов антител 31
1.3 Иммунный ответ 32
1.3.1 Первичное распознавание и миграция лимфоцитов 32
1.3.2 Первичный иммунный ответ 33
1.3.3 Формирование плазматических клеток и В-клеток иммунологической памяти 34
1.3.4 Перемещение клеток в зародышевом центре 36
1.3.5 В-клетки памяти, долгоживущие плазматические клетки и вторичный иммунный ответ 39
1.4 Корь, краснуха, эпидемический паротит и тривалентная вакцина против них 40
1.4.1 Корь 40
1.4.2 Краснуха 44
1.4.3 Эпидемический паротит 45
1.4.4 Тривакцина против кори, краснухи и паротита 46
1.5 Изменения в иммунной системе при вирусных инфекциях (корь, краснуха, эпидемический паротит) 47
1.5.1 Лимфопения 47
1.5.2 Изменения в составе субпопуляций лимфоцитов 49
1.5.3 Изменения в функциональной активности лимфоцитов 50
1.5.4 Изменения цитокинового профиля 51
1.5.5 Специфический гуморальный ответ 52
1.6 Изменения в иммунной системе при вакцинации (корь, краснуха, эпидемический паротит) 53
1.6.1 Лимфопения 53
1.6.2 Изменения в составе субпопуляций лимфоцитов 53
1.6.3 Изменения в функциональной активности лимфоцитов 54
1.6.4 Изменения цитокинового профиля в ответ на вакцинацию 54
1.6.5 Специфический гуморальный ответ на вакцинацию 56
1.7 Использование иммунокорректоров при вакцинации 57
Глава 2 Общая характеристика обследованных лиц и методы исследования 60
2.1 Общая характеристика когорты обследованных лиц 60
2.2 Вакцины и лекарственные препараты 64
2.3 Сбор и процессинг крови 64
2.4 Определение численности субпопуляций лимфоцитов периферической крови 64
2.5 Определение количества иммуноглобулинов классов А, М, G 70
2.6 Определение количества иммуноглобулина класса Е 70
2.7 Определение уровня субклассов IgG 71
2.8 Определение количества специфических иммуноглобулинов классов А, М, G 71
2.9 Определение субклассов специфических IgG 2.10 Определение авидности специфических IgG-антител 74
2.11 Определение содержания цитокинов в сыворотке крови и культуральной жидкости 74
2.12 Определение содержания интерлейкина 17А в сыворотке крови и культуральной жидкости 76
2.13 Определение содержания трансформирующего фактора роста бета в сыворотке крови и культуральной жидкости 76
2.14 Определение содержания общего (свободного и связанного) интерлейкина 10 и общего фактора некроза опухолей-альфа в сыворотке крови 77
2.15 Оценка клеточной пролиферации методом прижизненной окраски лимфоцитов 5 и 6-карбоксифлуоресцеиндиацетат-сукцинилмидил эфира 77
2.16 Определение специфически индуцированной дегрануляции цитотоксических Т клеток 79
2.17 Методы математической обработки полученных результатов 81
Результаты собственных исследований 84
Глава 3 Неспецифические реакции иммунной системы в ответ на введение живой вирусной вакцины Приорикс 84
3.1 Клинико-лабораторное обследование состояния здоровья прививаемых детей 84
3.2 Изменение количества клеток основных субпопуляций лимфоцитов 87
3.3 Изменение количества Т- и В-клеток памяти в ответ на прививку Приорикс 90
3.4 Экспрессия поверхностных маркеров CD46 и CD, являющихся рецепторами для вирусов кори 101
3.5 Влияние вакцинации «Приорикс» на общее количество иммуноглобулинов классов А, М, G и Е
3.6 Влияние вакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита на уровень цитокинов в сыворотке крови у детей 107
3.7 Оценка направления дифференцировки Т-хелперов после вакцинации «Приорикс»... 110
3.8 Анализ иммунофенотипических маркеров Т-регуляторных клеток и Thl7 у
детей, привитых Приорикс 116
3.9 Влияние вакцинации против кори, краснухи и эпидемического паротита на количе
ство иммунорегуляторных цитокинов в сыворотке крови у детей 119
3.10 Экспрессия маркеров активации на Т-лимфоцитах периферической крови детей,
привитых и ревакцинированных Приорикс 122
Глава 4 Специфический иммунный ответ на вакцинацию Приорикс 127
4.1 Формирование специфического гуморального ответа на прививку Приорикс 127
4.2 Спектр субклассов специфических иммуноглобулинов G у детей, привитых Приорикс 132
4.3 Созревание и поддержание специфического гуморального ответа на прививку и ревакцинацию Приорикс 134
4.4 Оценка диагностической значимости определения субклассов специфических IgG-антител у привитых вакциной Приорикс 139
4.5 Специфический гуморальный иммунный ответ у ранее привитых и не привитых больных корью 142
4.6 Пролиферативный ответ лимфоцитов периферической крови на антигены вирусов кори и краснухи у интактных и иммунных детей
4.6.1 Митоген-индуцировнный пролиферативный ответ у привитых детей 149
4.6.2 Специфически индуцированный пролиферативный ответ на антигены вирусов кори и краснухи у интактных и иммунных детей 151
4.7 Оценка антиген-индуцированной продукции цитокинов in vitro лимфоцитами периферической крови впервые привитых и ревакцинированных детей 154
4.7.1 Оценка спонтанной и митоген-индуцированной продукции цитокинов in vitro лимфоцитами периферической крови привитых и ревакцинированных детей 154
4.7.2 Оценка антиген-индуцированной продукции цитокинов in vitro лимфоцитами периферической крови привитых детей 156
4.8 Специфически индуцированная дегрануляция цитотоксических клеток у впервые привитых и ревакцинированных детей 158
Глава 5 Математическое моделирование процессов формирования и поддержания им мунологической памяти у детей, привитых Приорикс 170
5.1 Корреляционный анализ 171
5.2 Метод байесовских сетей доверия 183
5.3 Метод главных компонент 190
Глава 6 Обсуждение 205
6.1 Общие реакции иммунной системы на прививку Приорикс 205
6.2 Специфический иммунный ответ на вакцинацию Приорикс 223
6.3 Математическое моделирование 245
Заключение 253
Выводы 258
Рекомендации и перспективы 260
Список литературы
