Введение
1. Фармакологическая регуляция глутаматного ионотропного рецептора: достижения современной молекулярной медицины (литературный обзор) 17
1.1 Структурно-функциональная организация NMDA-рецептора и его фармакологическая регуляция 19
1.2 Современные достижения фармакологии блокаторов ионного канала ионотропного глутаматного рецептора (NMDA-рецептора) 30
1.3 Перспективные антагонисты, блокирующие глициновый сайт NMDA-рецетора 31
1.4 Фармакологические подходы к селективной блокаде GluN2B субъединицы ионотропного глутаматного рецептора 33
1.5 Модуляторы NMDA-рецептора с агонистической активностью 34
1.6 Фармакологическая характеристика инновационных модуляторов глутаматных ионотропных рецепторов с не-идентифицированным сайтом связывания 36
1.7 Непрямые модуляторы активности NMDA-рецептора 37
1.8 Фармакология дейтеризованных аналогов 39
1.9 Новые горизонты применения модуляторов ионотропных глутаматных рецепторов 40
1.10 Скавенджеры глутаминовой кислоты – новый класс фармакологических агентов для лечения нарушений мозгового кровообращения 41
2. Материал и методы исследования 47
2.1 Краткая характеристика исследуемого вещества и используемых в работе коммерческих соединений 47
2.2 Лабораторные животные, клеточные культуры, используемые в работе 49
2.3 Метод определения концентрации глутаминовой кислоты при необратимой окклюзии средней мозговой артерии 52
2.4 Метод определения биоэлектрической активности головного мозга на модели острой асфиксии у мышей 54
2.5 Метод изучения влияния соединения аминоэтансульфо-новой кислоты на содержание ИЛ-1 бета и ИЛ-10 в ткани головного мозга крыс 54
2.6 Метод определения нейропротекторного действия ФС-ЛХТ-317 в опытах in vitro 55
2.7 Метод изучения Са2+-ответа NMDA-рецептора нейронов головного мозга 56
2.8 Методы статистической обработки полученных результатов 59
3. Влияние ФС-ЛХТ-317 на плазменную концентрацию глутаминовой кислоты и кионцентрацию цитокинов в головном мозгу животных при его фокальной ишемии 60
3.1 Результаты исследования влияния ФС-ЛХТ-317 на динамику плазменной концентрации глутаминовой кислоты 60
3.2 Влияние ФС-ЛХТ-317 на тканевое содержание про- и противовоспалительных цитокинов в головном мозгу крыс при острой церебральной ишемии 65
4. Влияние соединения аминоэтансульфоновой кислоты ФС-ЛХТ-317 на биоэлектрическую активность и выживаемость клеток головного мозга в условиях ишемии 69
4.1 Влияние магнийсодержащего соединения ФС-ЛХТ-317 на биоэлектрическую активность головного мозга мышей при острой асфиксии 70
4.2 Влияние исследуемого циклического соединения ФС-ЛХТ-317 на выживаемость нейронов при создании условий, подобных мозговой ишемии 72
5. Влияние циклического магнийсодержащего соединения аминоэтансульфоновой кислоты на проводимость кальциевых каналов NMDA рецептора 74
5.1 Выявление ингибиторного эффекта ФФС-ЛХТ-317, направленного на подавление амплитуды Са2+-ответов нейронов при активации NMDA-рецептора 74
5.2 Характеристика анатагониста NMDA-рецептора ФС ЛХТ-317. Определение концентрации полумаксимально го ингибирования (IC50) 78
6. Обсуждение результатов 87
Заключение 97
Перспективы дальнейшего развития темы диссертационного исследования 98
Выводы 99
Практические рекомендации 101
Библиографический список 102
