Введение
Глава 1. Перспективы поиска новых эффективных и безопасных противосудорожных средств на основе производных бензимидазола 13
1.1 Современные стратегии поиска фармакологических мишеней и создания новых противоэпилептических препаратов 13
1.2 Противосудорожные свойства производных бензимидазола 36
Глава 2. Материалы и методы исследования 45
2.1 Материалы исследования 45
2.2. Методы исследования 48
2.2.1 Направленный поиск соединений с антиконвульсивной активностью 48
2.2.2 Изучение спектра противосудорожной активности соединения-лидера на острых моделях эпилептогенеза 51
2.2.3 Определение антиконвульсивной активности соединения-лидера при его хроническом введении 55
2.2.4 Влияние на формирование фоновой фокальной активности отдельных нейронных колонок соматосенсорной коры 57
2.2.5 Влияние на развитие эпилептиформной активности, вызванной электрической стимуляцией поверхности мозга 58
2.2.6 Механизм антиконвульсивного действия 58
2.2.7 Взаимодействия с анализаторами нейромедиаторных систем 62
2.2.8 Влияние соединения-лидера на развитие толерантности к противосудорожному действию, феномена «рикошета» и синдрома отмены 63
2.2.9 Изучение вторично-подкрепляющих и аверсивных свойств соединения РУ-1205 64
2.2.10 Изучение общетоксических свойст в 65
2.2.11 Методы статистической обработки 68
Глава 3. Направленный поиск соединений с антиконвульсивной активностью в ряду новых производных бензимидазола 69
3.1 Компьютерный прогноз биологической активности в системе PASS 70
3.2 Экспериментальный поиск соединений с антиконвульсивными свойствами среди производных бензимидазола 72
3.3 Зависимость противосудорожных свойств производных бензимидазола от химической структуры 75
3.4 Определение показателей ЭД50 противосудорожного действия, ЛД50, протективного и терапевтического индекса соединения-лидера 78
3.5 Заключение 79
Глава 4. Спектр антиконвульсивной активности соединения РУ-1205 81
4.1 Изучение противосудорожной активности соединения РУ-1205 на острых моделях эпилептогенеза 81
4.1.1 Определение судорожного порога на модели коразоловых судорог 81
4.1.2 Антиконвульсивная активность соединения РУ-1205 в тесте максимального электрошока 83
4.1.3 Изучение антиконвульсивного действия соединения РУ-1205 на модели судорог, вызванных пикротоксином 84
4.1.4 Исследование антиконвульсивного действия соединения РУ-1205 на модели судорог, вызванных ингибитором синтеза ГАМК изониазидом 85
4.1.5 Оценка антиконвульсивного действия соединения РУ-1205 на модели судорог, вызванных стрихнином 86
4.1.6 Изучение антиконвульсивного действия соединения РУ-1205 на модели судорог, вызванных блокатором каналов К+ аминопиридином 87
4.1.7 Антиконвульсивная активность соединения РУ-1205 на модели судорог, вызванных N-метил-D-аспартатом 87
4.2 Антиконвульсивная активность соединения РУ-1205 при его хроническом введении 88
4.2.1 Изучение антиконвульсивной активности соединения РУ-1205 на модели киндлинг прогрессии с коразолом 88
4.2.2 Противосудорожная активность соединения РУ-1205 на киндлинг-модели интермиттирующих ингаляций паров алкоголя 90
4.3. Оценка биоэлектрической активности нейронов под влиянием соединения РУ-1205 92
4.3.1 Влияние соединения РУ-1205 на формирование фоновой фокальной активности отдельных нейронных колонок соматосенсорной коры крыс 92
4.3.2 Влияние соединения РУ-1205 на развитие эпилептиформной активности, вызванной электрической стимуляцией поверхности мозга крыс 94
4.4 Заключение 96
Глава 5. Механизм антиконвульсивного действия и спектр нейропсихотропной активности соединения РУ 1205 98
5.1 Изучение механизма противосудорожного действия соединения РУ-1205 in vitro 99
5.1.1 Влияние соединения РУ-1205 на сокращение препаратов изолированного семявыносящего протока кролика 99
5.1.2 Влияние соединения РУ-1205 на ионные токи Ca2+ и Na+ нейронов моллюска в тесте patch clamp 101
5.2 Электрофизиологические исследования механизмов противосудорожного действия соединения РУ-1205 103
5.2.1 Влияние соединения РУ-1205 на эпилептиформную активность отдельных нейронных колонок соматосенсорной коры белых крыс, вызванную антагонистом ГАМКА-рецепторов пикротоксином 103
5.2.2 Влияние соединения РУ-1205 на эпилептиформную активность отдельных нейронных колонок соматосенсорной коры белых крыс, вызванную блокатором ГАМКA- рецепторов ТРМРА 106
5.3 Изучение механизма противосудорожного действия соединения РУ-1205 in vivo 108
5.3.1 Влияние селективного блокатора каппа-рецепторов nor-BNI на противосудорожную активность соединения РУ-1205 108
5.3.2 Влияние блокатора бензодиазепинового сайта флумазенила на противосудорожную активность соединения РУ-1205 на модели судорог, вызванных коразолом 109
5.4 Взаимодействие соединения РУ-1205 с анализаторами нейромедиаторных систем 110
5.4.1 Воздействие соединения РУ-1205 на фенаминовую гиперактивность 110
5.4.2 Изучение влияния соединения РУ-1205 на эффекты L-ДОФА 111
5.4.3 Влияние соединения РУ-1205 на каталептогенный эффект галоперидола 112
5.4.4 Влияние соединения РУ-1205 на гиперкинез, вызванный 5-гидрокситриптофаном у мышей 113
5.4.5 Действие соединения РУ-1205 на эффекты резерпина 115
5.4.6 Эффект соединения РУ-1205 на ареколиновый тремор 116
5.4.7 Эффект соединения РУ-1205 на никотиновый тремор 116
5.5 Заключение 117
Глава 6. Сопутствующие, нежелательные и общетоксикологические эффекты соединения РУ-1205 119
6.1 Влияние соединения РУ-1205 на развитие толерантности к противосудорожному действию, феномена «рикошета» и синдрома отмены 119
6.2 Изучение вторично-подкрепляющих и аверсивных свойств соединения РУ-1205 121
6.2.1 Влияние соединения РУ-1205 на формирование условного рефлекса предпочтения или избегания места 121
6.2.2 Влияние соединения РУ-1205 на показатели теста неизбегаемого плавания 122
6.3 Общетоксические свойства соединения РУ-1205. 123
6.3.1 Определение острой токсичности соединения РУ-1205 123
6.3.2 Изучение нейротоксикологического профиля соединения РУ-1205 с помощью системы многотестового наблюдения по Ирвину 124
6.4 Заключение 128
Глава 7. Заключение 129
Выводы 150
Практические рекомендации 152
Перечень используемых сокращений 153
Список литературы 154
