Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы .13
1.1. Лизосомные болезни накопления 13
1.2. Болезнь Ниманна-Пика тип С
1.2.1. Историческая справка. 15
1.2.2. Эпидемиология 17
1.2.3. Этиология и патогенез 19
1.2.3.1. Холестерин в патогенезе НПС .19
1.2.4. Клинические проявления
1.2.4.1. Неврологические симптомы 25
1.2.4.2. Висцеральные нарушения 27
1.2.4.3. Психиатрические расстройства .29
1.2.5. Формы болезни Ниммана-Пика тип С 31
1.2.5.1. Неонатальная форма 31
1.2.5.2. Ранняя младенческая форма 32
1.2.5.3. Поздняя младенческая форма .33
1.2.5.4. Юношеская форма 34
1.2.5.5. Взрослая форма 35
1.2.6. Обобщение клинических проявлений 36
1.2.7. Гено-фенотипические корреляции 39
1.2.8. Диагностическая шкала вероятности диагноза НПС 41
1.2.9. Дифференциальная диагностика
1.2.10. Дополнительные методы исследования 45
1.2.11. Лабораторные методы исследования .45
1.2.11.1 Гистохимические методы диагностики
1.2.11.2. Биохимические методы диагностики 48
1.2.11.3. Молекулярная диагностика 50
1.2.12. Лечение болезни Ниманна-Пика тип С 51
1.2.12.1. Субстрат-редуцирующая терапия 52
1.2.12.2. Симптоматическое лечение .54
1.3. Заключение .56
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Формирование выборки больных 57
2.2. Молекулярно-генетические методы
2.2.1. Выделение геномной ДНК .58
2.2.2. Полимеразная цепная реакция 58
2.2.3. Метод прямого автоматического секвенирования 61
2.2.3.1. Секвенирование нового поколения .61
2.2.4. ПДРФ-анализ 61
2.2.5. Электрофорез в ПААГ
2.3. Биохимические методы исследования .62
2.3.1. Измерение активности хитотриозидазы 62
2.4. Методы статистического анализа .63
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждения
3.1. Клиническая характеристика выборки больных .64
3.2. Молекулярно-генетический анализ
3.2.1. Анализ выявленных мутаций 70
3.2.2. Мутации, выявленные в гене NPC1 75
3.2.2.1. Мутация р.Pro1007Ala .75
3.2.2.2. Мутация p.Ser954Leu .83
3.2.2.3. Другие мутации, выявленные в гене NPC1
3.2.3. Мутации, выявленные в гене NPC2 107
3.2.4. Полиморфные варианты
3.3. Характеристика пациентов, с установленным диагнозом НПС 114
3.4. Другие диагнозы, установленные в ходе исследования .119
3.5. Биохимический анализ 122
3.5.1. Исследование активности хитотриозидазы 122
3.6. Алгоритм дифференциальной диагностики болезни НПС 127
Заключение 129
Выводы 132
Применение результатов и научных выводов
Благодарности .135
Список сокращений 136
Список работ, опубликованных по теме диссертации 138
Список литературы
