Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1 Карачаево-Черкесская Республика. Описание исследуемого региона 13
1.2 Общая характеристика гиперфенилаланинемий
1.2.1 История изучения фенилкетонурии 16
1.2.2 Метаболизм фенилаланина. Фенилаланингидроксилазная система печени. 17
1.2.3 Патогенез фенилкетонурии 20
1.2.4 Распространенность фенилкетонурии 22
1.3 Классификация гиперфенилаланинемий 23
1.3.1 Молекулярно-генетическая классификация 24
1.3.2 Клиническая классификация 27
1.4 Гено-фенотипические корреляции у больных ФКУ и ГФА 29
ГЛАВА 2. Материалы и методы 32
2.1 Материалы 32
2.1.1 Выборка больных 32
2.1.2 Популяционная выборка 34
2.2 Методы 34
2.2.1 Выделение геномной ДНК 34
2.2.2 Метод полимеразной цепной реакции 35
2.2.3 Метод прямого секвенирования по Сенгеру 36
2.2.4 Метод аллельспецифичной MLPA 36
2.2.5 Электрофорез в полиакриламиднов геле 41
2.2.6 Исследование гаплотипов хромосом с мутацией R261 41
2.2.7 Методы статистической обработки данных 47
ГЛАВА 3. Результаты и обсуждение 49
3.1 Определение спектра мутаций гена РАН у больных ГФА и ФКУ из Карачаево-Черкесской Республики 49
3.2 Разработка систем детекции частых мутаций гена РАН 53
3.3 Гено-фенотипический анализ 56
3.4 Определение частоты заболевания, расчетной частоты заболевания и частоты носительства в Карачаево-Черкесской Республике 66
3.4.1 Частота заболевания ГФА в Карачаево-Черкесской Республике по неонатальному скринингу 66
3.4.2 Определения расчетной частоты заболевания ГФА и частоты носительства среди здоровых жителей республики 69
3.5 Особенности распространения мажорной мутации R261 72
3.5.1 Анализ гаплотипов гена PAH на хромосомах с мутацией R261 73
3.5.2 Неравновесие по сцеплению 76
3.5.3 Возраст мутации R261 80
Заключение 83
Выводы 86
Практические рекомендации 88
Список публикаций по теме диссертации 89
