ВВЕДЕНИЕ ................................ ................................ ................................ ...................... 4
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................ ................................ ................ 15
1.1 Эпидемиология, факторы риска и механизмы кардиотоксичности химио-лучевой терапии................................ ................................ ................................ ............. 15
1.2 Генетика антрациклин-индуцированной кардиотоксичности ............................ 29
1.3 Стратегии профилактики антрациклин-индуцированной кардиотоксичности 40
ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ...... 50
2.1 Клиническая характеристика обследованных больных ................................ ...... 50
2.2 Функциональные и лабораторные методы исследования ................................ ... 57
2.3 Исследование полиморфных вариантов генов ................................ ..................... 57
2.4 Иммуноферментный анализ ................................ ................................ ................... 59
2.5 Статистический анализ ................................ ................................ ........................... 60
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ............................. 61
3.1 Особенности клинико-функциональных изменений у исследованных больных в процессе 24-месячного проспективного наблюдения ................................ ............ 61
3.2 Прогностическое и патогенетическое значение матриксных металлопротеиназ у пациентов с антрациклин-индуцированной сердечной недостаточностью ................................ ................................ ................................ ........ 65
3.2.1 Влияние матриксных металлопротеиназ на развитие и течение антрациклин-индуцированной хронической сердечной недостаточности и их прогностическое значение ................................ ................................ ............................ 65 3.2.2 Роль полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, развившейся после терапии антрациклинами ................................ ................................ .............................. 68
3.2.3 Исследование уровней матриксных металлопротеиназ в плазме крови в зависимости от их генотипов ................................ ................................ ....................... 73
3.3 Влияние гена фактора, индуцируемого гипоксией, на течение симптомной дисфункции левого желудочка, вызванной приемом антрациклинов, и эффективность антигипоксической терапии триметазидином ................................ . 75
3
3.3.1 Влияние полиморфных вариантов гена фактора, индуцируемого гипоксией, на течение хронической сердечной недостаточности, развившейся после терапии антрациклинами ................................ ................................ ................................ ............. 75
3.3.2 Эффективность терапии триметазидином ХСН, индуцированной приемом антрациклинов ................................ ................................ ................................ ............... 81
3.4 Фармакогенетический анализ эффективности терапии карведилолом и эналаприлом хронической сердечной недостаточности, индуцированной кардиотоксичностью полихимиотерапии ................................ ................................ ... 83
3.5 Роль растворимого ST2 и тетранектина в стратификации неблагоприятного течения дисфункции миокарда, индуцированной терапией антрациклинами ....... 96
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ................................ .. 98
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................ ................................ ................................ ........... 120
ВЫВОДЫ ................................ ................................ ................................ ..................... 123
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................ ................................ ..... 125
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................ ................................ ......................... 126
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................ ................................ ........................... 129
