Список сокращений и условных обозначений ...................................................................5
ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................................7
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ......................................................................................10
1.1. ВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................10
1.2. ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЕХИ В ИЗУЧЕНИИ ПЕПТИДНЫХ ГОРМОНОВ
С S-S СВЯЗЬЮ ..................................................................................................................16
1.3. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПЕПТИДЫ С S-S МОСТИКОМ
В ЖИВЫХ ОРГАНИЗМАХ .............................................................................................16
1.3.1. Пептиды с S-S связями в организме человека ......................................................17
1.3.2. Пептиды с S-S связями в растениях .....................................................................19
1.3.3. Пептиды с S-S связями в организме пауков .........................................................21
1.3.4. Пептиды с S-S связями в организме амфибий (земноводных).............................23
1.3.5. Пептид танатин с S-S связью в организме клопа-щитника
podisus maculiventris ........................................................................................................24
1.3.6. Пептиды с S-S связями в организме сельскохозяйственных животных .............25
1.3.7. Пептиды с S-S связями в организме водных обитателей ....................................25
1.3.8. Пептиды с S-S связями в организме змей и скорпионов .....................................27
1.3.9. Пептиды с S-S связями в организме крылатых насекомых .................................28
1.4. ДИЗАЙН ПЕПТИДНЫХ ЛЕКАРСТВ СКВОЗЬ ПРИЗМУ S-S СВЯЗИ .............46
1.4.1. Дисульфидная связь – важный структурный элемент для выявления активных
конформаций пептидов ..................................................................................................46
1.4.2. Роль дисульфидной связи в стабилизации пространственной структуры
пептидов и повышении их селективности ................................................................48
1.4.3. Влияние дисульфидной связи на биологическую активность пептидов ............51
1.4.4. Связь дисульфидного мостика и снижения восприимчивости к деградации
протеазами ......................................................................................................................52
1.5. ОРФАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ДИСУЛЬФИДНОЙ СВЯЗЬЮ ...........................54
1.6. НОВАТОРСКИЕ ПЕПТИДЫ С S-S СВЯЗЬЮ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
НЕУДОВЛЕТВОРЁННЫХ МЕДИЦИНСКИХ ПОТРЕБНОСТЕЙ ..........................56
1.6.1. Далазатид – высокоселективный ингибитор потенциал-зависимого калиевого
канала kv1.3 .....................................................................................................................56
1.6.2. Пептид BLZ-100 – высокоселективный лиганд к хлоридным каналам
и матриксной металлопротеиназе-2 (ММР2) .................................................................57
1.6.3. Пептиды RPMC и GE-137 – высокоселективные лиганды к рецепторам тирозинпротеинкиназы (С-MET) и интегрина Α5В1 ..................................................................583
1.6.4. Пептид PEN-221 – высокоселективный лиганд к рецептору соматостатина
второго типа (SSTR 2) ....................................................................................................59
1.6.5. Кагрилинтид – лиганд к рецепторам амилина и кальцитонина
(AMYR и CTR) ................................................................................................................61
1.6.6. Пептид AMY-101 – ингибитор активации центрального белка системы
комплемента С3 ..............................................................................................................61
1.6.7. Пептид HI1A – ингибитор кислоточувствительного ионного канала 1А
(ASIC 1A) ........................................................................................................................62
2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ...........................................................................63
2.1. ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ОБЪЕКТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ...........................63
2.2. МЕТОДЫ ЗАМЫКАНИЯ ДИСУЛЬФИДНЫХ СВЯЗЕЙ ....................................67
2.3. СИНТЕЗ НЕЙРОГИПОФИЗАРНЫХ ГОРМОНОВ
И ИХ АНАЛОГОВ ............................................................................................................70
2.3.1. Замыкание S-S связи в атозибане (5) и терлипрессине (6) в растворе
действием H2O2 ...............................................................................................................71
2.3.2. Замыкание S-S связи в дезаминоаналогах нейрогипофизарных гормонов (2, 4, 5)
на твёрдой фазе иодом ....................................................................................................76
2.3.3. Замыкание S-S связи в окситоцине (1) на твёрдой фазе иодом ...........................80
2.3.4. Изучение процесса замыкания S-S связи в нейрогипофизарных гормонах и их
аналогах (1-6) in silico .....................................................................................................82
2.3.5. Замыкание S-S связи в терлипрессине (6) на твёрдой фазе иодом .....................90
2.4. ЗАМЫКАНИЕ S-S СВЯЗИ В АНАЛОГАХ ГОРМОНА СОМАТОСТАТИНА
(7, 8) ИОДОМ НА ТВЁРДОЙ ФАЗЕ ..............................................................................97
2.4.1. Изучение процесса замыкания S-S связи Tyr3
-окреотэйта (7) и DOTA-TATE (8)
in silico .............................................................................................................................98
2.4.2. Замыкание S-S связи в Tyr3
-окреотэйте (7) и DOTA-TATE (8) на твёрдой фазе
иодом .............................................................................................................................100
3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ .........................................................................107
3.1. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ......................................................................................107
3.2. ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА ..............................................107
3.2.1. Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) ...............................107
3.2.2. Теоретические вычисления .................................................................................1094
3.3. ТВЁРДОФАЗНЫЙ СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ ..........................................................110
3.3.1. Общая методика синтеза окситоцина (1), дезаминоокситоцина (2), D-Arg8
-
вазопрессина (3), десмопрессина (4), атозибана (5) и терлипрессина (6) ...................110
3.3.2. Общая методика синтеза Tyr3
-окреотэйта (7) и DOTA-TATE (8) .....................111
ВЫВОДЫ ............................................................................................................................115
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................................116
