Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Современные представления о механизмах формирования и восприятия боли 12
1.1.1. Ноцицептивная система 13
1.1.2. Антиноцицептивная система 15
1.1.3. Ноцицептивная боль 15
1.1.4. Нейропатическая боль 17
1.1.5. Психогенная боль 20
1.2. Современные представления о механизмах воспалительной реакции 22
1.3. Семейство TRP-каналов и их биологическая роль в организме 31
1.4. TRPА1 каналы как мишень для поиска новых лекарственных препаратов 35
1.4.1. Экспрессия TRPA1 каналов 35
1.4.2. Структура и функция TRPA1 канала 36
1.4.3. Агонисты ионного канала TRPA1 37
1.4.4. Антагонисты ионного канала TRPA1 39
1.4.5. Роль TRPA1 в ноцицепции 42
1.4.6. Роль ионного канала TRPA1 при воспалительных заболеваниях 45
1.4.7. Роль ионных каналов TRPA1 в восприятии воспалительной боли 46
1.4.8. Роль TRPA1 в воспалительных заболеваниях органов дыхания 47
1.4.9. TRPA1 и воспалительные заболевания органов ЖКТ 50
Глава 2. Материалы и методы 55
2.1. Материалы исследования 55
2.1.1. Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований 55
2.1.2. Перечень используемых реактивов и веществ 56
2.2. Методы исследования 66
2.2.1. Методы исследования in vitro 66
2.2.2. Методы исследования in vivo 79
2.2.3. Статистический анализ результатов исследования 104
Глава 3. Результаты собственных исследований 106
3.1. Результаты исследований in vitro 106
3.1.1. Поиск молекул-кандидатов в селективные ингибиторы ионного канала TRPA1 106
3.2. Результаты исследований in vivo 113
3.2.1. Экспериментальное изучение общетоксического действия активной фармацевтической субстанции селективного ингибитора ионного канала TRPA1, вещества под шифром ZC02-0012 при острой затравке 113
3.2.2. Результаты исследования анальгетической активности селективного ингибитора ионных каналов TRPA1, вещества под шифром ZC02-0012 113
3.2.3. Результаты исследования противовоспалительной активности селективного ингибитора ионных каналов TRPA1, вещества под шифром ZC02-0012. 119
3.2.4. Результаты исследования поведенческих реакций в тесте «открытое поле» 123
3.2.5. Результаты исследования поведенческих реакций в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» 127
3.2.6. Определение показателей фармакокинетики и биодоступности селективного ингибитора TRPA1, вещества под лабораторным шифром ZC02 0012 в плазме кроликов 133
3.2.7. Определение показателей распределения ZC02-0012 по органам кроликов 136
3.2.8. Результаты исследования экскреции ZC02-0012 у кроликов 140
Обсуждение результатов 143
Заключение 153
Выводы 156
Перечень сокращений и условных обозначений 158
Список литературы 162
Приложение 188
