Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. История открытия ASICs и филогения 11
1.2. Гены и субъединичный состав ASICs 15
1.3. Строение и топология
1.3.1. До-кристаллическая эра 18
1.3.2. Пост-кристаллическая эра - Экстраклеточный домен (ЭКД) 22
- Трансмембранный сегмент и ионная пора 24
- Механизм активации канала. 26
1.4. Локализация и участие в физиологических процессах 28
1.4.1. ASICs в мозге 28
1.4.2. Субклеточная локализация 29
1.4.3. ASICs и синаптическая передача 30
1.4.4. Участие в синаптической пластичности 32
1.4.5. Участие в обучении, памяти и тревожных состояниях 33
1.4.6. Участие в патологических состояниях ЦНС - Ишемия головного мозга 36
- Рассеянный склероз 37
- Эпилепсия 38
1.4.7. ASICs и боль 39
1.5. Фармакология ASICs 42
1.5.1. Синтетические соединения 42
1.5.2. Эндогенные модуляторы 47
1.5.3. Токсины из природных ядов 50
1.6. Обоснование работы 56
Глава 2. Материалы и методы исследования 59
Глава 3. Результаты и обсуждения 62
3.1. Действие гидрофобных моноаминов на гомомерные ASICs 62
3.1.1. Действие на ASIC1а каналы 62
3.1.2. Действие на ASIC2а каналы 65
3.1.2. Сравнение действия соединений на нативные и рекомбинантные ASIC1а и ASIC2a каналы 67
3.1.3. Действие на ASIC1b каналы 69
3.1.4. Действие на ASIC3 каналы 71
3.2. Структурно-функциональный анализ 75
3.2.1. Действие аналогов 9-аминоакридина на ASIC1a и ASIC2a каналы 75
3.2.2. Действие аналогов фенилциклогексила на ASIC1a и ASIC2a каналы 78
3.2.3. Действие производных адамантана на ASIC1a и ASIC2a каналы 80
3.2.4. Выводы по структурно-функциональному анализу 83
3.3. Анализ механизмов действия гидрофобных моноаминов на протон-активируемые ионные каналы 84
3.3.1. Сравнение механизмов действия мемантина и 9-аминоакридина на гомомерные ASIC1a каналы 84
- pH-зависимость действия 87
3.3.2. Механизм потенцирующего действия ИЭМ-1921 на ASIC2a каналы 88
- pH-зависимость действия 89
3.3.3. Потенциал-зависимость ингибирующего и потенцирующего действий 90
3.3.4. Сочетание ингибирующего и потенцирующего эффекта в пределах одного канала 92
3.3.4. Выводы по анализу механизмов действия гидрофобных моноаминов 94
3.4. Новый эндогенный модулятор ASICs 95
3.4.1. Действие гистамина на протон-активируемые ионные каналы 96
3.4.2. Действие гистамина на ASIC la каналы 96
-Возможные механизмы потенцирующего эффекта гистамина 98
Глава 4. Заключение 100
Выводы 106
Список литературы
