Введение
1.Введение 5
2.Обзор литературы 9
2.1.Липосомы как системы доставки лекарств 9
2.2.Липофильная модификация лекарств 18
2.2.1.Липофильные производные метотрексата 19
2.2.2.Липофильные производные мелфалана 27
2.3.Взаимодействия липосом с белками плазмы крови 31
2.3.1. Белки плазмы крови, вовлеченные во взаимодействия с липосомами и определяемые экспериментально 33
2.3.2.Факторы, определяющие взаимодействия липосом с белками 41
2.3.3.Методы изучения взаимодействий липосом с белками 42
3.Результаты и их обсуждение 49
3.1.Синтез сложноэфирных диглицеридных конъюгатов метотрексата и мелфалана...50
3.2. Получение и характеристика липосом, нагруженных липофильными пролекарствами метотрексата и мелфалана 53
3.2.1.Состав 54
3.2.2.Размер 54
3.2.3.–потенциал 60
3.2.4.Физико-химическая стабильность 60
3.2.5.Стабильность липофильных пролекарств в составе липосом в плазме крови человека in vitro 62
3.2.6.Цитотоксическая активность в культуре метотрексат-резистентных клеток 64
3.3.Гемосовместимость липосом различного состава 66
3.3.1.Липосомы и форменные элементы крови 67
3.3.2.Влияние липосом на свертывание крови 69
3.3.3.Активация системы комплемента 71
3.4.Изучение взаимодействий липосом с белками плазмы крови 77
3.4.1. Анализ липопротеиновых фракций 77
3.4.2.Электрофорез и иммуноблоттинг 78
4.Экспериментальная часть 85
4.1.Синтез диглицеридных конъюгатов метотрексата и мелфалана 86
4.1.1.rac-1,2-диолеоилглицеро-3-(b-аланил-N-карбонилметил)-метотрексат 86
4.1.2.rac-1,2-диолеоил-3-мелфаланилглицерин 91
4.2.Получение и характеристика лекарственных липосом 93
4.2.1.Определение состава липосом 94
4.2.2. Исследование липосом методами динамического лазерного светорассеяния ...95
4.2.3.Исследование липосом методом электронной микроскопии (ЭМ) 96
4.2.4.ВЭЖХ для исследования стабильности диглицеридных конъюгатов 97
4.2.5.Определение цитотоксической активности 98
4.3.Исследование взаимодействий липосом с компонентами крови 99
4.3.1.Панель тестов на гемосовместимость 99
4.3.2.Исследование взаимодействий липосом с плазмой крови человека 101
5.Выводы 105
Список литературы
