Введение
1 Введение 6
1.1 Актуальность 6
1.2 Цели и задачи 10
1.3 Научная новизна 11
1.4 Научно-практическая ценность 12
1.5 Личный вклад автора 12
1.6 Основные положения, выносимые на защиту 12
1.7 Публикации по теме диссертации 13
1.8 Структура и объем диссертации 13
2 Обзор литературы 14
2.1 Генетическая эпидемиология – наука на стыке генетики и клинической эпидемиологии 14
2.2 Методы генетического картирования признаков человека
2.2.1 Анализ сцепления 18
2.2.2 Полногеномный анализ ассоциаций
2.3 Примеры использования метода ПГАА на практике 26
2.4 Недостатки метода 29
2.4.1 Проблема «потерянной» наследуемости 29
2.5 Модели неаддитивных эффектов генов в статистической генетике 32
2.6 Геномный контроль в ПГАА з
2.7 Неаддитивные эффекты генов, контролирующих метаболом человека 38
2.8 Краткое заключение 40
3 Материалы и методы 42
3.1 Материалы 42
3.1.1 Данные исследования ERF 42
3.1.2 Данные исследования KORA 43
3.1.3 Исследование TwinsUK 44
3.2 Валидация методов геномного контроля 45
3.2.1 Моделирование и симуляции 45
3.2.2 Анализ ассоциации 46
3.2.3 Тест кодоминантной модели, основанный на комбинации скорректированных тестов для рецессивной и доминантной моделей 46
3.3 Методы, применявшиеся при поиске неаддитивных эффектов генов 47
3.3.1 Полногеномный анализ ассоциаций 47
3.3.2 Репликация 48
4 Результаты 49
4.1 Геномный контроль при неаддитивных моделях наследования 49
4.1.1 Тест множителей Лагранжа (score test) для анализа ассоциаций 49
4.1.2 ГК для произвольной модели наследования 51
4.1.3 Оценка параметров VIF 58
4.1.4 Полиномиальный ГК 59
4.1.5 Результаты моделирования 60
4.1.6 Апробация на реальных данных 61
4.1.7 Краткое заключение 62
4.2 Неаддитивные эффекты генов на метаболоме человека 67
4.2.1 Двухэтапный подход к идентификации неаддитивных эффектов 67
4.2.2 Результаты анализа с использованием двухэтапного подхода 68
4.2.3 Поиск локусов с использованием ограниченных моделей 70
4.2.4 Сравнение с предыдущими опубликованными результатами ПГАА 70
4.2.5 Новые локусы с аддитивными эффектами 71
4.2.6 Локусы с неаддитивными эффектами 72
4.2.7 Краткое заключение 73
5 Обсуждение 80
5.1 Методы геномного контроля для неаддитивных моделей наследования 80
5.2 ПГАА с использованием неаддитивных моделей 83
5.3 Поиск неаддитивных эффектов генов на концентрации метаболитов сыворотки крови человека 84
6 Заключение 88
7 Выводы 90
8 Список литературы 91
