Введение
Глава 1 Обзор литературы 15
1.1. Основные направления разработки препаратов для рецептор-ассоциированной антиагрегационной терапии 15
1.2. Гликопротеин IIb-IIIa тромбоцитов - цель современной антитромботической терапии 27
1.2.1. Строение гликопротеина IIb-IIIa тромбоцитов и его роль в системе гемостаза 27
1.2.2. Анализ опыта применения препаратов блокаторов ГП IIb-IIIa тромбоцитов 30
Глава 2 Скрининг новых производных ксантина, триазола и имидазола, влияющих на систему гемостаза 44
2.1. Материалы и методы исследования 44
2.1.1. Разработка растворителя для малорастворимых в воде соединений 44
2.1.2. Скрининг новых соединений в отношении антиагрегационной активности 47
2.2. Оценка биологической инертности нового растворителя для малорастворимых в воде соединений 49
2.3. Результаты скрининга производных ксантина, триазола и имидазола 55
2.4. Анализ биологической активности в отношении системы гемостаза наиболее активных производных ксантина 56
Глава 3 Эффективность соединения I в условиях in vitro 58
3.1. Материалы и методы исследования 58
3.2. Оценка гемосовместимости растворов соединения I в условиях in vitro 65
3.3. Антиагрегационная активность соединения I и препаратов сравнения на крови здоровых доноров 65
3.4. Изучение способности соединения I связываться с рецепторами ГП IIb-IIIa по CD41а и СD61 интегринам 67
3.5. Влияние соединения I и препаратов сравнения на экспрессию Р-селектина 71
3.6. Влияние соединения I и препаратов сравнения на кинетику формирования фибринового сгустка и активность плазминогена 73
3.7. Эффективность соединения I и препаратов сравнения при гиперкоагуляции системы гемостаза, смоделированной в условиях ex vivo 74
3.8. Эффективность соединения I и препаратов сравнения у пациентов с состоявшимся острым тромбозом в условиях ex vivo 77
3.8.1. Анализ исходных данных . 77
3.8.2. Оценка эффективности влияния соединения I и препаратов сравнения на тромбоциты пациентов с состоявшимся острым тромбозом в условиях ex vivo 84
3.9. Оценка антиоксидантных свойств соединения I с применением модельных состояний 87
3.10. Резюме 88
Глава 4 Эффективность соединения I в условиях in vivo 89
4.1. Материалы и методы исследования 89
4.2. Результаты фармакокинетического анализа 93
4.3. Острая токсичность соединения I и препаратов сравнения 100
4.4. Изучение антиагрегационной активности соединения I и препаратов сравнения при введении интактным крысам 102
4.5. Оценка гемосовместимости соединения I 103
4.6. Влияние соединения I и препаратов сравнения на простациклин-генерирующую активность сосудистой стенки лабораторных животных 105
4.7. Оценка противовоспалительной активности соединения I 106
4.8. Изучение антитромботической активности соединения I и препаратов сравнения на модели тромбоза сонной артерии крыс, индуцированного аппликацией 50% хлорида железа (III) 107
4.9. Резюме 110
Глава 5 Эффективность соединения I при тромбозе нижней полой вены 111
5.1. Материалы и методы 111
5.2. Динамика тромбообразования и показатели системы гемостаза у крыс с тромбозом нижней полой вены 115
5.3. Оценка адекватности модели тромбоза нижней полой вены 121
5.4. Оценка эффективности соединения I и препаратов сравнения как средств профилактики тромбоза нижней полой вены 122
5.5. Оценка эффективности соединения I и препаратов сравнения, как средств лечения тромбоза нижней полой вены 128
5.6. Эффективность препаратов сравнения и соединения I как средств лечения тромбоза на 1 и 7-е сутки тромбоза нижней полой вены 130
Глава 6 Эффективность соединения I при тромбоэмболии легочной артерии 151
6.1. Материалы и методы исследования 152
6.2. Оценка валидности, адекватности и возможности экстраполяции оригинально разработанной модели тромбоэмболии легочной артерии 156
6.3. Оценка соединения I и препаратов сравнения в качестве средств тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии 162
6.4. Резюме 163
Глава 7 Эффективность соединения I в условиях экспериментального инфаркта миокарда 164
7.1. Материалы и методы 165
7.2. Течение острого инфаркта миокарда у крыс без лечения и профилактики 168
7.3. Эффективность соединения I и препаратов сравнения как средств профилактики инфаркта миокарда при необратимой ишемии 180
7.4. Эффективность соединения I и препаратов сравнения, как средств профилактики инфаркта миокарда на модели "ишемия-реперфузия" 185
7.5. Резюме 192
Заключение 194
Выводы 202
Практические рекомендации 204
Список сокращений и условных обозначений 205
Список литературы 206
