Введение
Глава 1. Обзор литературы 18
1.1 Биохимические основы участия цитохрома Р450 ЗА4 в метаболизме лекарственных средств 18
1.2 Роль метаболитов лекарственных средств в необратимом ингибировании цитохрома Р450 23
1.2.1 Необратимое ингибирование цитохрома Р450 под действием метаболитов лекарственных препаратов 23
1.2.2 Классификация необратимых ингибиторов цитохромов Р450 25
1.2.3 Роль метаболитов в необратимом ингибировании путем образования белковых формирований 31
1.2.4 Роль метаболитов в необратимом ингибировании цитохрома Р450 путем формирования промежуточного метаболического комплекса 33
1.3 Сравнительный анализ существующих методов изучения активности цитохромов Р450 34
1.4 Современные подходы к выбору оптимальной методики определения активности цитохромов Р450 41
1.5 Влияние витаминов группы В на систему цитохромов Р450 45
1.5.1 Коферментная роль рибофлавина и его влияние на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков 45
1.5.2 Тиамин и его влияние на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков 46
1.5.3 Пиридоксин и его медико-биологическая роль в метаболизме человека47
1.6 Витамины-антиоксиданты, их медико-биологическая роль и участие в метаболизме ксенобиотиков 48
1.6.1 Механизмы влияния антиоксидантов на каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в организме человека 48
1.6.2 Витамин А 49
1.6.3 Витамин Е 50
1.6.4 Витамин C 52
1.6.5 Антиоксиданты и ингибиторы З-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (статины) 53
1.7 Витаминоподобные вещества, их медико-биологическая роль и участие в метаболизме ксенобиотиков 54
1.7.1 Убихинон (коэнзим Q10) 54
1.7.2 Таурин 55
1.7.3 L-карнитин 61
1.7.4 Липоевая кислота 64
Глава 2 Материалы и методы исследования 71
2.1 Организация исследования по влиянию витаминов и витаминоподобных на активность цитохрома Р450 ЗА4 71
2.1.1 Организация экспериментального исследования 72
2.1.2 Организация клинического исследования 75
2.2 Характеристика участников клинического исследования 77
2.2.1 Характеристика добровольцев, включенных в исследование активности изоферментов цитохрома Р450 ЗА4 неинвазивным методом 77
2.2.2 Характеристика пациентов, включенных в исследование активности изоферментов цитохрома Р450 ЗА4 неинвазивным методом 80
2.3 Характеристика исследуемых веществ 87
2.3.1 Характеристика веществ, используемых в экспериментальной части исследования 87
2.3.2 Характеристика соединений и лекарственных средств, используемых в клинической части исследования 91
2.4 Методики, используемые в исследовании 92
2.4.1 Методики экспериментальной части исследования 92
2.4.2 Методики клинической части исследования 97
2.5 Статистическая обработка результатов исследования 99
Глава 3. Результаты собственных исследований 101
3.1 Оценка влияния диклофенака и итраконазола на каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте 101
3.1.1 Влияние диклофенака на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 101
3.1.2 Влияние итраконазола на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 105
3.2 Оценка влияния витаминов группы В на каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте 107
3.2.1 Влияние тиамина на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 107
3.2.2 Сравнительное исследование влияния витаминов группы В (Вь В2 и В6) в одинаковой концентрации на электрохимическую реакцию диклофенака с цитохромом Р450 ЗА4 110
3.3 Оценка влияния витаминов-антиоксидантов на каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте 115
3.3.1 Влияние аскорбиновой кислоты (витамина С) на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 115
3.3.2 Влияние витамина А на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 123
3.3.3 Влияние витамина Е на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 126
3.3.4 Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 130
3.4 Влияние витаминоподобных веществ на каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте 135
3.4.1 Влияние таурина на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 135
3.4.2 Влияние препарата Кудесан на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 142
3.4.3 Влияние L-карнитина на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 147
3.4.4 Влияние липоевой кислоты на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 ЗА4 148
3.5 Оценка влияния витаминоподобных веществ на каталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 в клинических условиях 150
3.5.1 Влияние приема субстрата (диклофенак) на активность цитохрома Р450 ЗА4 по результатам неинвазивного метода 150
3.5.2 Влияние приема ингибитора (итраконазол) на активность цитохрома Р450 ЗА4 по результатам неинвазивного метода 152
3.5.3 Влияние приема индуктора (таурин) на активность цитохрома 450 ЗА4 по результатам неинвазивного метода 154
3.5.4 Влияние приема L-карнитина на активность цитохрома 450 ЗА4 по результатам неинвазивного метода 156
3.5.5 Влияние приема индуктора таурина одновременно с итраконазолом на активность цитохрома 450 ЗА4 по результатам неинвазивного метода 158
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 160
4.1 Метод электроанализа каталитической активности цитохромов Р450 как неинвазивный инструмент оценки каталитических функций цитохромов Р450 с целью поиска новых субстратов, ингибиторов и модуляторов этих ферментов 160
4.2 Витамины группы В как ингибиторы каталитической активности цитохрома Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте 165
4.2.1 Изучение влияния тиамина на активность цитохрома Р450 ЗА4 165
4.2.2 Изучение влияния рибофлавина на активность цитохрома Р450 ЗА4 166
4.2.3 Изучение влияния пиридоксина на активность цитохрома Р450 ЗА4 167
4.3 Витамины-антиоксиданты как индукторы каталитической активности цитохрома Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте 169
4.3.1 Изучение влияния витамина С на активность цитохрома Р450 ЗА4 171
4.3.2 Изучение влияния витамина А на активность цитохрома Р450 ЗА4 172
4.3.3 Изучение влияния витамина Е на активность цитохрома Р450 ЗА4 172
4.4 Витаминоподобные вещества как индукторы каталитической активности цитохрома Р450 ЗА4 в электрохимическом эксперименте 175
4.4.1 Изучение влияния препарата Кудесан на активность цитохрома Р450 ЗА4 175
4.4.2 Изучение влияния таурина на активность цитохрома Р450 ЗА4 176
4.4.3 Изучение влияния L-карнитина на активность цитохрома Р450 ЗА4 180
4.4.4 Изучение влияния липоевой кислоты на активность цитохрома Р450 ЗА4 180
4.5 Классификация витаминов и витаминоподобных веществ в зависимости от их влияния на электрокаталитическую активность цитохрома Р450 ЗА4 182
Заключение 187
Выводы 188
Практические рекомендации 190
Список сокращений 191
Список литературы 192
