Введение
1 Основы конструирования лекарственных субстанций 6
1.1 Стратегии и подходы к созданию лекарственных соединений на примере ингибиторов активации системы комплемента 6
1.1.1 Этапы создания лекарственных препаратов 6
1.1.2 Система комплемента 9
1.1.3 Ингибиторы комплемента, найденные скринингом 11
1.1.4 Молекулярная модификация соединений-лидеров 12
1.1.5 Метод QSAR. 13
1.1.6 Случайные открытия лекарственных соединений.. 14
1.1.7 ЗО-Структура белков как ключ к созданию ингибиторов комплемента. 14
1.1.8 Ингибиторы, найденные методом фагового дисплея 16
1.5.2 Белковые ингибиторы системы комплемента 17
1.1.10 Заключение IS
1.2 Методы установления количественной взаимосвязи «структура-активность» 19
1.2.1 Метод Ганча 19
1.2.2 Физико-химические свойства 22
1.2.3 Применение метода Ганча 26
1.2.4 Концепция лтлекулярной голограммы 32
1.2.5 3D-QSAR 35
1.2.6 3D-QSAR: за и против 44
2 Результаты и их оссуждение 45
2.1 Синтез новых ингибиторов активации комплемента 46
2.1.1 Синтез и комплемент-ингибирующая активность дисульфатов бисфенолов 46
2.1.2 Синтез сульфатов некоторых стероидов и тритерпеноидоа 52
2.1.3 Конструирование и синтез ингибиторов системы колнгг&мента на основе аминокислот 55
2.1.4 Получение ингибиторов комплемента на основеунитиола 59
2.2 Комплемент-модулиругощиеспойстванамодисперсии 60
2.3 Количественная взаимосвязь «структура- активность» в ряду дикарбоновых кислот (qsar) 61
2.4 Исследование влияния низкомолекулярных отрицательно заряженных веществ па функциональную активность белка с1q 64
2.5 Активность изученных соединений по отношению к альтернативному пути активации системы комплемента 70
3 Экспериментальная часть 72
3.1 Химическая часть 72
3.1.1 Реактивы растворители, приборы 72
3.1.2 Дисульфаты бисфенолов 73
3.1.3 Сульфаты стероидов и тритерпеноидов 78
3.1.4 Синтез ингибиторов на основе аминокислот 79
3.1.5 Конденсация унитиола с карбонильными соединениями 83
3.2 Биологическая часть 84
3.2.1 Реактивы, растворители, приборы 84
3.2.2 Гемолитические и гишуноферментные методы 86
3.2.3 Получение и изучение свойств нанодисперсий 90
3.3 Молекулярный докинг. 91
Выводы 92
