Введение
ГЛАВА I. Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду галогенпроизводных имидазола и его аннелированных систем (обзор литературы) 16
Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду
4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов 16
1. Реакции перегалогенирования 16
2. Реакции с О-нуклеофилами 18
3. Реакции с S-нуклеофилами 21
4. Реакции с N-нуклеофилами 25
5. Реакции с С-нуклеофилами 31 Реакции нуклеофильного замещения в ряду 2-галогенпроизводных имидазола и бензимидазола 34 Реакции нуклеофильного замещения в ряду 7(9)-алкилпроизводных 2,6-дихлор- и 2,6,8-трихлорпуринов 38
ГЛАВА II. Обсуждение экспериментальных результатов 46
Синтез исходных веществ 46
Реакции нуклеофильного замещения атома галогена в ряду 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов 54
1. Реакция с аминокислотами 54
2. Реакция с СН-кислотами 57
3. Реакции с О- и 0,К-нуклеофилами 61
4. Синтез эфиров и амидов 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 66
5. Синтез сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола 72
2.2.6. Реакция 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов с 6-тиопуринами -синтез нитроимидазолилпуринилсульфидов 76
2.2.7. Химические превращения 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)тио-пурина (азатиоприна) 82
2.2.8. Синтез 9-замещенных 6-(нитроимидазолил)тиопуринов 88
2.3. Реакции нуклеофильного замещения в ряду производных 2-хлор-,
2,6-дихлор-и 2,6,8-трихлорпуринов 91
2.3.1. Комплексная схема синтеза ряда производных пурина из 3-метил-ксантина 91
2.3.2. Новый синтез N-алкил(арил,диалкил,циклоалкил)гуанинов 97
2.3.3. Новый синтез Ы2-гуанилкарбоновых кислот 101
2.3.4. Новый синтез 9-алкилгуанинов и их >{2-замещенных 103
2.3.5. Синтез производных 6-амино-и 2,6-диаминопуринов 106
2.3.6. Синтез 7-бензил-2,6,8-трихлорпурина и продуктов его превращений 109
2.3.7. Производные гидразидов бензимидазолил(пуринил)уксусных и тиоуксусных кислот 113
2.4. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота 115
2.4.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, Щ-имидазо[1,2-і]ксантина и тиазоло[2,3-і]ггурина 116
2.4.2. Синтез и свойства 6-оксоалкил(аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)тиопуринов 123
2.4.3. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза 128
2.4.4. Синтез производных тиазоло[2,3-і]пурина 130
ГЛАВА III. Экспериментальная часть 135
3.1. Синтез исходных веществ 136
3.1.1. Производные имидазол а 141
3.1.2. Производные пурина 143
3.1.3. йкХлорвалерофеноны 145
3.2. Синтезы на основе 4(5)-галоген-5(4)-нитроимидазолов 148
3.2.1. 4(5)-Нитроимидазолил-5(4)-аминокислоты и их эфиры 148
3.2.2. Эфиры 4-нитроимидазол-5-малоновой, -ацетоуксусной и -циан-уксусной кислот и продукты их превращений 151
3.2.3. 5-Арил(гетарил)окси-4-нитроимидазолы и 5-ариламино-4-нит-роимидазолы 157
3.2.4. 1-Алкил(1,2-диалкил)-5-гидроксиалкиламино-4-нитроимидазолы 159
3.2.5. Эфиры и амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоно-
вых кислот 161
3.2.5.1. Хлорангидриды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоно- 161 вых кислот
3.2.5.2. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 162
3.2.5.3. Амиды 1-алкил(1,2-диалкил)-4-нитроимидазол-5-карбоновых кислот 165
3.2.6. Эфиры 1-алкил(1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 167
3.2.7. Амиды 1 -алкил( 1,2-диалкил)-4-аминоимидазол-5-карбоновых кислот 168
3.2.8. Гидрохлориды сложных эфиров 4(5)-гидроксиметилимидазола 170
3.3. Синтезы 6-(нитроимидазолил)тиопуринов и продуктов их химических превращений 172
3.3.1. 6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 172
3.3.2. 2-Амино-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 173
3.3.3. 2-Амино-6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины 175
3.3.4. 7-Метил-6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 175
3.3.5. 2,7-Дизамещенные6-(4-нитроимидазолил-5)тиопурины 177
3.3.6. 2,7-Дизамещенные6-(5-нитроимидазолил-4)тиопурины 179
3.3.7. Химические превращения азатиоприна 180
3.3.8. Гидролитическое расщепление азатиоприна и его производных 184
3.3.9. 9-Замещенные6-(нитроимидазолил)тиопурины 187
3.4. Синтезы на основе 3-метилксантина 191
3.4 Л. Совмещенная схема получения из 3-метилксантина аденина, гипоксантина, гуанина, пурина, медицинских и агрохимических препаратов на их основе 191
3.4.1.1. Оптимизация методов получения аденина, гипоксантина и гуанина из 3-метилксантина 191
3.4.1.2. Контроль качества аденина, гипоксантина и гуанина 196
3.4.2. Медицинские и агрохимические препараты на основе аденина, гипоксантина и гуанина 199
3.4.3. М2-Алкил(арил, диалкил, циклоалкил)-7-бензилгуанины 202
3.4.4. ^-замещенные гуанина 205
3.4.5. Т-Бензил-N -гуанилкарбоновые кислоты 208
3.4.6. ]М2-Гуанилкарбоновые кислоты 209
3.4.7. Четвертичные соли 7-бензилгуанина и его Ы2-замещенных 210
3.4.8. 9-Алкил(карбамидометил)-2-амино(ариламино, диалкиламино, циклоалкиламино)-7-бензил-6-гидроксипуринийбетаины 213
3.4.9. 9-Алкилгуанины и их Ы2-замещенные 214
3.4.10. Производные 6-амино- и 2,6- диаминопуринов 215
3.4.11. 7-Бензил-2,6,8-трихлорпурин и продукты его превращений 218
3.5. Гидразиды бензимидазолил(пуринил)тиоуксусных (уксусных) кислот 223
3.5.1. Гидразоны гидразидов пуринилуксусных и тиоуксных кислот 224
3.6. Синтез производных конденсированных имидазольных систем с общим атомом азота 226
3.6.1. Синтез дигидропроизводных 2Н-имидазо[2,1 -Ь]-1,3-тиазина, 2Н-бензимидазо[2,1-Ь]-1,3-тиазина, 1Н-имидазо[1,2-і]ксантина и тиазоло[2,3-і]пурина 226
3.6.2. 6-Оксоалкил (аралкил)тиопурины и их производные 232
3.6.2.1. 6-(2-Оксоалкил, аралкил, гетаралкил, карборанил, циклоалкил)-тиопурины и их производные 232
2.2. 9-Алкил-6-оксоалкил(аралкил)тиопурины и продукты их гидролиза 239
3. Производные тиазоло[2,3-і]пурина 241
ГЛАВА IV . Биологическая активность синтезированных соединений и пути практического использования результатов исследования 246
Биологическая активность синтезированных соединений 246
1. Противоопухолевая активность 246
2. Иммуномодулирующая активность 252
3. Иммунодепрессивная активность 256
4. Гепатозащитная активность 263
5. Противоязвенная и антисекреторная активность 264
6. Антибактериальная и антигрибковая активность 264
Перспективы использования результатов исследования в синтезе
БАВ, медпрепаратов, гормонов роста растений и органических реактивов 267
Выводы 270
Приложение 1 276
Литература
