Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Общая характеристика группы производных индолокарбазолов 14
1.1.1. N-Гликозиды замещенных индоло[2,3-a]карбазолов 14
1.1.2. Производное индоло[2,3-a]карбазола ЛХС-1208 16
1.2. Применение методов повышения растворимости ЛП 17
1.2.1. Солюбилизация гидрофобных ЛВ 20
ПВП 22
ПЭГ 23
ДМСО 25
Растительные масла 28
Спирт этиловый 28
Глицерин 31
1.2.2. Получение ТДС 33
1.2.3. Комплексообразование с ЦД 35
1.2.4. Модификация структуры и изменение pH 1.36
2.5. Повышение растворимости за счет создания наноструктурированных ЛФ 37
Липосомы 40
Мицеллы 42
1.3. Стерилизующая фильтрация ЛП 43
1.4. Лиофилизация ЛП 46
Заключение 48
Экспериментальная часть
Глава 2. Материалы и методы исследования 50
2.1. Материалы и реактивы 50
2.2. Оборудование 52
2.3. Методы исследований 53
2.3.1. Метод получения ИЛФ ЛХС-1208 53
2.3.2. Стерилизация ИЛФ ЛХС-1208 53
2.3.3. Лиофилизация ИЛФ ЛХС-1208 53
2.3.4. Методы анализа ИЛФ-лио ЛХС-1208 54
Качественный хроматографический анализ ИЛФ-лио ЛХС 1208 54
Количественный спектрофотометрический анализ ЛХС-1208 в ИЛФ и ИЛФ лио 54
Валидация методики спектрофотометрического анализа ЛХС-1208 54
Определение рН ИЛФ-лио ЛХС-1208 55
Методика определения значения рН ИЛФ-лио ЛХС-1208 55
Методика определения потери в массе при высушивании 55
2.3.5. Статистическая обработка данных 55
Результаты собственных исследований
Глава 3. Разработка состава и технологии получения ИЛФ-лио ЛХС 1208 56
3.1. Разработка состава ИЛФ ЛХС-1208 56
3.1.1. Определение максимальной концентрации ЛХС-1208 в ДМСО 56
3.1.2. Выбор состава модельной ЛФ ЛХС-1208 для внутривенного введения 56
Использование Cremophor ELP в качестве солюбилизатора 56
Использование Kolliphor HS15 в качестве солюбилизатора 57
Использование Kollidon 17PF в качестве солюбилизатора 60
3.1.3. Оценка влияния стерилизующей фильтрации на содержание ЛХС-1208 в моделях ЛФ 61
3.1.4. Изучение стабильности моделей ЛФ ЛХС-1208 в процессе хранения 64
3.2. Разработка технологии получения ИЛФ ЛХС 1208 64
3.2.1. Оптимизация технологии получения раствора ЛХС-1208 64
3.2.2. Оценка качества раствора ЛХС-1208 в процессе хранения 67
3.3. Разработка технологии лиофилизации ИЛФ ЛХС 1208 68
3.3.1. Исследования по разработке методики лиофилизации ЛФ ЛХС-1208 с Kollidon 17PF 68
3.3.2. Усовершенствование режима лиофилизации ИЛФ ЛХС-1208 71
3.3.3. Изучение стабильности раствора, полученного после растворения ИЛФ-лио ЛХС-1208 74
3.4. Технологическая схема получения и состав ИЛФ-лио ЛХС 1208 75
Заключение 77
Глава 4. Разработка методик контроля качества ИЛФ-лио ЛХС 1208 79
4.1. Разработка методики ТСХ для качественного анализа ИЛФ-лио ЛХС 1208 79
4.1.1. Методика ТСХ-анализа ЛХС-1208 и Kollidon 17 PF 79
4.1.2. Методика ТСХ-анализа Kollidon 17 PF 81
4.1.3. Выбор подвижных фаз для ТСХ ЛХС-1208 и Kollidon 17 PF 82
4.1.4. Оценка пригодности хроматографических систем 84
4.2. Разработка методики спектрофотометрического анализа ЛХС-1208 в ИЛФ лио 88
4.2.1. Изучение спектральных характеристик ЛХС-1208 и его идентификация (определение подлинности) в ЛФ 88
4.2.2. Изучение влияния ВВ на спектрофотометрическое определение ЛХС-1208 в ЛФ (оценка специфичности) 89
4.2.3. Оценка соблюдения закона Бугера–Ламберта–Бера 90
4.2.4. Определение максимума поглощения для количественного спектрофотометрического анализа ЛХС-1208 в ЛФ 91
4.2.5. Количественное определение ЛХС-1208 в ИЛФ до и после лиофилизации 92
А. Методика спектрофотометрического определения ЛХС-1208 в ИЛФ 92
Б. Методика спектрофотометрического определения ЛХС-1208 в лиофилизате 93
4.2.6. Валидация методики спектрофотометрического анализа ЛХС 1208 94
Специфичность 95
Линейность 95
Правильность (точность) 97
Прецизионность 98
А. Повторяемость (сходимость) 98
Б. Внутрилабораторная (промежуточная) прецизионность 99
Заключение 101
Глава 5. Стандартизация и изучение стабильности в процессе хранения ИЛФ-лио ЛХС-1208 102
5.1. Показатели качества для стандартизации ИЛФ-лио ЛХС 1208 102
5.2. Изучение стабильности ИЛФ-лио ЛХС-1208 при хранении 105
Заключение 107
Общее заключение 108
Общие выводы 111
Список сокращений 113
Список иллюстрационного материала 115
Список литературы 117
Приложения 132
Приложение 1 133
Приложение 2 134
Приложение 3 135
