Введение
Глава 1. Литературный обзор. Тетразолы как перспективные антипролиферативные агенты 13
1.1. Основные типы и фундаментальные подходы к синтезу тетразолов 13
1.2. Противоопухолевые агенты, содержащие координированные с ионами металлов тетразолы 18
1.2.1. Комплексы металлов платиновой группы 18
1.2.2. Комплексы металлов неплатиновой группы с тетразольными лигандами 25
1.3. Аналоги и производные природных соединений 29
1.3.1. Тетразолы как аналоги природных цис-стибленов (комбретастатина А-4) 29
1.3.2. Тетразолильные аналоги и производные биогенных кислот и пептидов 33
1.3.3 Тетразолильные аналоги стероидов 37
1.4. 5-Оксо- и 5-тиотетразолы 38
1.5. Другие типы 41
Глава 2 Экспериментальная часть 50
2.1. Приборы и методы 50
2.2. Реагенты и растворители 52
2.3. Синтез тетразолилуксусных кислот и их производных 53
2.3.1. Синтез эфиров тетразол-5-илуксусных кислот 53
2.3.2. Синтез 2К-тетразол-5-илуксусных кислот 55
2.3.3. Синтез амидов 2К-2Я-тетразол-5-илуксусных кислот 56
2.4. Производные 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты 57
2.4.1. Синтез эфиров 5-метил-1Н-тетразол-1-илуксусной кислоты 57
2.4.2. Синтез 5-метил-1Я-тетразол-1-илуксусной кислоты 58
2.4.3. Синтез амидов 5-метил-тетразол-1-илуксусной кислоты 58
2.5. Синтез аналогов аминокислот, в которых N-группа замещена тетразолильной группой 61
2.6. Синтез тетразол-1-ильных производных L- и D-фенилаланина 62
2.7. Синтез комплексов металлов платиновой группы с тетразолсодержащими лигандами 64
2.7.1. Синтез комплексов хлорида палладия (II) с 2-К-тетразол-5-илуксусными и 5-метил-тетразол-1-илуксусной кислотой 64
2.7.2. Синтез комплексов хлоридов платины(11) и палладия(ІІ) с эфирами тетразолилуксусных кислот 65
2.7.3. Синтез комплексов хлоридов платины(11) и палладия(ІІ) с амидами тетразолилуксусных кислот 69
2.8. Взаимодействие комплексов с ДНК 72
2.8.1. Исследования методом УФ-спектроскопии 73
2.8.2. Исследования методом спектроскопии кругового дихроизма 73
2.8.3. Исследование термической денатурации ДНК 74
2.8.4. Исследование электрофоретической подвижности 71
2.8.5. Исследование вязкости 71
2.8.6. Исследование взаимодействия комплексов с ДНК методом молекулярного докинга 72
2.9. Взаимодействие комплексов с бычьим сывороточным альбумином 75
2.9.1. Спектральные исследования 75
2.9.2. Исследование взаимодействия комплексов с БСА методом молекулярного докинга 76
2.10. Изучение противовирусной активности соединений 76
2.11 Цитотоксическое определение жизнеспособности опухолевых клеток HT-29, MDA-MB-231 и RC-124 (для соединений 27-31) 78
2.12. Биологические эксперименты для соединений 25, 26, 33, 34, 37-40 (анализ клеточной культуры и цитотоксичности в клетках MCF-7) 78
2.12.1. Колориметрические тесты оценки жизнеспособности клеток 79
2.12.2. Исследование клеточного цикла 80
Глава 3 Обсуждение результатов 82
3.1. Синтез тетразолилуксусных кислот и их производных 82
3.1.1 Синтез 1Н-тетразол-1-ил- и 2Н-тетразол-5-илуксусных кислот и их производных 82
3.2. Синтез аналогов аминокислот, в которых а-ЫН2-группа замещена на 1Н-тетразол-1-ильный фрагмент 86
3.3. Синтез тетразол-1-ильных производных L- и D-фенилаланина 88
3.4. Синтез и свойства комплексов Pd(II) и Pt(II), содержащих тетразольные лиганды 91
3.4.1. Синтез комплексов палладия(ІІ) и платины (II) с тетразолилуксусными кислотами и их производными 91
3.4.2. Спектральные характеристики транс-комплексов Pt(II), Pd(II) с тетразолилуксусными кислотами и их производными 93
3.4.3. Рентгенографические исследования комплексов 95
3.4.4. Термический анализ комплексов палладия(ІІ) с тетразольными лигандами 100
3.5. Взаимодействие комплексов Pt(II), Pd(II) с тетразолилуксусными кислотами в качестве лигандов с некоторыми биополимерами 104
3.5.1. Взаимодействие с ДНК 104
3.5.1.1. Исследование методом УФ-спектроскопии 104
3.5.1.2. Исследование методом спектроскопии кругового дихроизма 110
3.5.1.3. Термическая денатурация ДНК 112
3.5.1.4. Исследование методом вискозиметрии 115
3.5.1.5. Исследование методом гель-электрофореза 117
3.5.1.6. Молекулярный докинг комплексов Pd(II) и Pt(II) с додекамером ДНК d(CGCGAATTCGCG)2 119
3.5.2. Исследование взаимодействия между БСА и комплексами металлов с производными тетразолилуксусных кислот 120
3.5.2.1. Исследование взаимодействия металлокомплексов с БСА методом УФ-спектроскопии 120
3.5.2.2 Метод флуоресцентной спектроскопии 126
3.5.2.3. Определение места связывания тетразолсодержащих комплексов металлов с БСА методом молекулярного докинга 133
3.6. Оценка противоопухолевой активности тетразолсодержащих комплексов Pt(II) и Pd(II) in vitro 136
Выводы 138
Литература 141
