Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 Патофизиология ИМ 13
1.2 Генетический полиморфизм белок-кодирующих генов как фактор предрасположенности к инфаркту миокарда (ИМ) 14
1.2.1 Методы исследования генетической предрасположенности к инфаркту миокарда
1.2.1.1 Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) 14
1.2.1.2 Подход "ген-кандидат" 22
1.2.2 Выбранные для исследования гены и их полиморфизмы 24
1.2.2.1Ген PCSK9 24
1.2.2.2 Ген LPL 26
1.2.2.3 Ген APOE 28
1.2.2.4 Ген eNOS 30
1.2.2.5 Ген MTHFR 33
1.3 Участие микроРНК в развитии ССЗ 35
1.3.1 МикроРНК и ее биогенез 36
1.3.2 Роль микроРНК в развитии атеросклероза 39
1.3.2.1 Участие микроРНК в липидном обмене 40
1.3.2.2 МикроРНК и дисфункция эндотелия 41
1.3.2.3 Регуляция ангиогенеза 43
1.3.2.4 Активация гладкомышечных клеток 44
1.3.2.5 Активация моноцитов 44
1.3.3 Использование микроРНК в диагностике и стратификации риска ИБС 46
1.3.3.1 МикроРНК и хроническая ИБС 46
1.3.3.2 МикроРНК и нестабильная стенокардия 48
1.3.3.3 МикроРНК и инфаркт миокарда 48
1.4 Заключение 51
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Диагностические критерии ИМ 53
2.2 Критерии исключения из исследования 54
2.3 Лечение больных с ОИМ 54
2.4 Исходные характеристики групп 55
2.5. Протокол исследования 57
2.6 Методы исследования 58
2.6.1. Генетический анализ 58
2.6.1.1 Выделение геномной ДНК из периферической крови 58
2.6.1.2. Геномное типирование 59
2.6.1.3. Анализ экспрессии микроРНК в плазме крови больных ИМ и здоровых контролей 63
2.6.2. Статистический анализ 64
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Сравнение частот аллелей и генотипов полиморфных участков отдельных генов: 1420G>A гена PCSK9, 495T>G гена LPL, эпсилон-полиморфизма гена АPOЕ, 677C>T гена MTHFR и 786T>C гена eNOS у больных ИМ и в группе контроля 67
3.2 Оценка индивидуального генетического риска развития инфаркта миокарда в зависимости от носительства вариантов генов PCSK9, APOE, LPL и eNOS 71
3.3 Мультилокусный анализ совместного влияния носительства аллелей и генотипов исследованных полиморфных участков генов на риск развития ИМ 73
3.4Распределение частот аллелей и носительства аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков у больных ИМ c подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST в сравнении с контрольной группой 74
3.5 Распределение частот аллелей и носительства аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков у больных ИМ и контрольной группы в зависимости от пола 77
3.6 Распределение частот аллелей и носительства аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков у больных ИМ и контрольной группы в зависимости от возраста 82
3.7 Сравнение показателей липидного профиля крови у больных ИМ - носителей и неносителей генотипов риска по полиморфным участкам генов липидного обмена PCSK9, APOE и LPL 84
3.8 Влияние носительства аллелей и генотипов риска генов PCSK9, APOE, LPL, eNOS и MTHFR на прогноз по данным долгосрочного наблюдения 85
3.9 Экспрессия микроРНК у больных ИМ по сравнению с группой контроля 88
Глава 4. Обсуждение результатов
4.1. Влияние полиморфизмов 1420G>A гена PCSK9, 495T>G гена LPL, эпсилон-полиморфизма гена АPOЕ, 677C>T гена MTHFR и 786T>C гена eNOS на риск развития ИМ 90
4.2. Значение найденных генетических маркеров для прогноза постинфарктных неблагоприятных сердечно-сосудистыхсобытий 96
4.3. Экспрессия микроРНК у больных ИМ 99
4.4 Заключение 101
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы 104
