Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1. История изучения лизосомных болезней накопления, механизмы патогенеза 15
1.2. Биохимические и молекулярно-генетические основы БФ 1.2.1. Патогенез БФ 19
1.2.2. Характеристика гена GLA 20
1.2.3. Характеристика белка А-ГАЛ А 1.3. Эпидемиология БФ 23
1.4. Клинико-морфологические особенности БФ
1.4.1. Манифестные симптомы БФ. Периферическая нейропатия, гипо,-ангидроз 25
1.4.2. Ангиокератомы при БФ 27
1.4.3. Кардиальная патология при БФ 27
1.4.4. Почечная патология при БФ 30
1.4.5. Поражение центральной нервной системы при БФ з
1.4.6. Офтальмологическая патология при БФ 33
1.4.7. Патология органов слуха при БФ 36
1.4.8. Поражение желудочно-кишечного тракта при БФ 37
1.4.9. Патология органов дыхания при БФ 38
1.4.10. Патология других органов и систем при БФ 39
Патология опорно-двигательного аппарата 39
Патология лимфатической системы 39
Патология эндокринной системы 40
Андрологическая патология 40
1.4.11. Клинические проявления БФ у женщин - гетерозиготных носительниц заболевания 41
1.5. Клинико -лабораторная и инструментальная диагностика БФ 45
Диагностика патологии периферической нервной системы 45
Диагностика патологии ЦНС 45
Диагностика патологии ССС 46
Диагностика почечной патологии 48
Диагностика офтальмологической патологии 48
Диагностика патологии органа слуха 49
Диагностика гастроэнтерологической патологии 49
Диагностика патологии органов дыхания 50
1.6. Биохимическая диагностика БФ 50
1.6.1. Определение активности А-ГАЛ А в плазме и лейкоцитах 50
1.6.2. Определение содержания метаболитов в плазме и моче 51
1.6.3. Определение активности А-ГАЛ, А-ГАЛ А в пятнах высушенной крови. 52
1.7. Молекулярно-генетическая диагностика БФ 54
1.7.1. Мутации и полиморфизмы гена GLA 54
1.7.2. Пренатальная диагностика БФ 56
1.8. Анализ гено-фенотипических корреляций 56
1.9. Лечение БФ 59
1.9.1. Фермент-заместительная терапия 59 1.9.2. Лечение БФ: отдаленные перспективы 62
1.10. Скрининговые исследования на БФ 63
1.10.1. Массовый неонатальный скрининг на БФ 63
1.10.2. Селективный скрининг на БФ 64
ССК на БФ среди пациентов отделений гемодиализа и перитонеального диализа 65
ССК на БФ среди пациентов с цереброваскулярными заболеваниями 66
ССК на БФ среди пациентов с ГЛЖ 66
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 68
2.1. Объекты исследования 68
2.2. Биохимические методы исследования 69
2.2.1. Биохимический метод определения активности А-ГАЛ А в лейкоцитах 69
2.2.2. Биохимический метод определения активности А-ГАЛ А в пятнах
высушенной крови 70
2.3. Молекулярно-генетические методы исследования 72
2.3.1. Выделение геномной ДНК 72
2.3.2. Метод полимеразной цепной реакции 73
2.3.3. Определение нуклеотидной последовательности экзонов гена GLA 74
2.3.4. Полимеразно-цепная реакция с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПЦР-ПДРФ - анализ) 75
2.4. Методы статистической обработки 75
ГЛАВА 3. Результаты исследования и обсуждение 76
3.1. Особенности клинических проявлений БФ. Клинико-генеалогические характеристики БФ 76
3.1.1. Особенности клинических проявлений БФ у пациентов мужского пола.. 76
3.1.2. Особенности клинических проявлений БФ у женщин - гетерозиготных носительниц заболевания 86
3.1.3. Особенности клинических проявлений БФ у умерших родственников диагностированных больных 88
3.1.4. Клинико-генеалогические особенности БФ 88
3.1.5. Клинико-генеалогическая характеристика БФ на примере семьи Низ 96
3.2. Методы статистической обработки данных 97
3.3. Биохимическая диагностика БФ
3.3.1. Определение активности А-ГАЛ, А-ГАЛ А в пятнах высушенной крови.. 105
3.3.2. Определение активности А-ГАЛ А в лейкоцитах периферической крови.. 1 3.4. Результаты селективного скрининга на БФ ПО
3.5. Молекулярно-генетический анализ БФ 121
3.6. Анализ гено-фенотипических корреляций при БФ 131
3.7. Алгоритм комплексной клинико-лабораторной диагностики БФ 134
Заключение 135
Выводы 138
Применение результатов и научных выводов 139
Список сокращений и условных обозначений 140
Список работ, опубликованных по теме диссертации 143
Список литературы
