Введение
1 Литературный обзор 10
1.1. Гепатоцеллюлярные карциномы. 10
1.1.1. Факторы риска возникновения ГК. 11
1.1.1.1. Хронический вирусный гепатит. 11
1.1.1.2. Вирус гепатита В. 11
1.1.1.3. Вирус гепатита С. 14
1.1.1.4. Химические канцерогены. 16
1.1.1.5. Наследственные генетические изменения. 17
1.1.2. Этапы гепатоканцерогенеза. 17
1.1.3. Генетические основы трансформации гепатоцитов. 19
1.2. Гепатоцитарные ядерные факторы и их роль в развитии и функционировании печени. 23
1.2.1. Семейство HNF1. 23
1.2.2. Семейство С/ЕВР. 25
1.2.3. Семейство HNF3. 26
1.2.4. Семейство HNF6. 27
1.2.5. Семейство HNF4. 27
1.2.6. Регуляция ГЯФ. 28
1.2.7. ГЯФ при патологиях. 30
1.2.8. ГЯФ и гепатоканцерогенез. 31
1.3. Модель одноступенчатой прогрессии ГК мышей. 32
1.4. Трансформирующий фактор роста р. 37
1.4.1. TGFp лиганд. 37
1.4.2. Рецептор к TGFp. 42
1.4.2.1. Рецепторы к TGFp 3 типа. 42
1.4.2.2. Рецепторы к TGFp 1 и 2 типов. 43
1.4.3. Взаимодействие TGFp лиганд - рецептор. 44
1.4.4. SMAD белки. 46
1.4.5. TGFp сигнальный путь. 50
1.4.6. TGFp респонсивные гены. 51
1.4.7. Прекращение TGFp-зависимой сигнализации. 53
1.4.8. Белки, взаимодействующие с рецепторами к TGFp. 54
1.4.9. SMAD-независимая сигнализация. 55
1.4.10. TGFp сигнальный путь и канцерогенез. 57
1.4.10.1. Антиопухолевая активность TGFp. 57
1.4.10.2. Нарушения сигнального пути TGFp в опухолях. 58
1.4.103. Про-опухолевые эффекты TGFp 59
1.4.11. Эпителиально-мезенхимальный переход и TGFp. 61
1.4.11.1. Эпителиально-мезенхимальный переход. 61
1.4.11.2. Роль TGFp в эпителиально-мезенхииалыюм переходе. 63
2. Материалы и методы 65
2.1. Список использованных растворов и сред. 65
2.2. Линии перевиваемых гепатокарцином. 66
2.3. Клеточные линии. 66
2.4. Трансформация клеток К ColL 68
2.5. Выделение нуклеиновых кислот. 68
2.6. Электрофорез нуклеиновых кислот в агарозных гелях. 69
2.8. Тест на цитотоксичность с использованием тиазолила синего. 73
2.9. Измерение уровня активации белка р53. 74
2.10. Измерение скорости роста ГК in vitro и in vivo. 75
3. Результаты исследования 77
3.1. Модель одноступенчатой прогрессии гепатокарцином мышей. 77
3.2. Экспрессия HNF4al влияет на ростовые характеристики ГК. 78
Заключение. 119
Выводы 121
