Введение
ГЛАВА 1. Натрий–водородный обменник – фармакологическая мишень для создания кардиопротекторных средств (обзор литературы) 14
1.1. Кардиопротекторы. Современное состояние вопроса 14
1.2. Биологическая роль Na+/H+ обмена: основные изоформы Na+/H+ обменников, строение, регуляция, физиологическое значение 19
1.3. Роль Na+/H+ обмена при патологии сердечно-сосудистой системы
1.3.1. Значение Na+/H+ обмена при ишемии и реперфузии 23
1.3.2. Функции Na+/H+ обмена при нарушениях ритма сердца 26
1.3.3. Na+/H+ обмен при сердечной недостаточности 28
1.4. Ингибиторы Na+/H+ обменника - новый фармакологический класс
кардиопротекторных средств. 32
1.5. Кардиопротекторные свойства производных бензимидазолов 37
1.6. Заключение 40
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Правила и рекомендации к проведению экспериментальных исследований 42
2.2. Перечень используемых реактивов и веществ 42
2.3. Список использованного программного обеспечения 47
2.4. Экспериментальные животные 47
2.5. Методы поиска ингибиторов NHE-1 in vitro 47
2.6. Методы QSAR-анализа
2.6.1. Среднее и супремальное оценивание перспективности химических классов 49
2.6.2. Методы расчета физико-химических параметров 50
2.6.3. Корреляционный анализ 51
2.6.4. Множественный пошаговый регрессионный анализ 52
2.7. Методы изучения кардиопротекторных свойств in vivo 54
2.7.1. Исследование противоишемической активности 54
2.7.2. Определение антиаритмической активности 56
2.7.3. Изучение кардиопротекторных свойств 2.8. Метод изучения общетоксикологических свойств 61
2.9. Метод изучения острой токсичности 63
3.0. Методы статистической обработки 63
ГЛАВА 3. Поиск ингибиторов na+/h+ обменника среди соединений, содержащих гуанидиновую группу 65
3.1. Поиск соединений с NHE-1-ингибирующей активностью in vitro на тромбоцитах кролика 65
3.2. Зависимость NHE-1–ингибирующей активности соединений от их структуры 68
3.3. Анализ перспективности базовых структур с использованием средних и супремальных оценок уровня активности 76
3.4. Зависимость NHE-1–ингибирующей активности соединений от их физико–химических свойств 82
3.5. Регрессионный анализ зависимости NHE-1-ингибирующей активности от физико-химических параметров производных циклических гуанидинов 85
3.6. Заключение 90
ГЛАВА 4. Кардиопротекторные свойства соединения ру-1355 и зонипорида на модели ишемического и реперфузионного повреждения миокарда у крыс 93
4.1. Влияние соединения РУ-1355 на зону риска и некроза миокарда 94
4.2. Действие вещества РУ-1355 на уровень тропонина I в плазме крови 97 4.3. Заключение 99
5.1. Противоаритмические свойства соединения РУ-1355 при длительной ишемии/реперфузии 102
5.2. Изучение антифибрилляторной активности соединения РУ-1355 при кратковременной ишемии/реперфузии 105
5.3. Влияния соединения РУ-1355 на порог электрических фибрилляций 106
5.4. Действие соединения РУ-1355 и зонипорида на основные параметры ЭКГ 109
5.5. Заключение 111
ГЛАВА 6. Кардиопротекторные свойства соединения РУ-1355 и милдроната при хронической интоксикации изопротеренолом 112
6.1. Моделирование хронической сердечной недостаточности 113
6.1.1. Заключение 120
6.2. Изучение кардиопротекторных свойств соединения РУ-1355 при хронической интоксикации изопротеренолом 121
6.2.1. Влияние соединения РУ-1355 на индекс гипертрофии миокарда при хронической интоксикации изопротеренолом 121
6.2.3. Действие соединения РУ-1355 на уровень МДА в миокарде и тропонина I в плазме крови 129
6.3. Заключение 133
ГЛАВА 7. Изучение общетоксикологических свойств соединения РУ-1355 135
7.1. Влияние соединения РУ-1355 на эмоциональный статус, нервно-мышечную возбудимость, рефлексы 135
7.2. Влияние соединения РУ-1355 на двигательную и мышечную координацию, реактивность 136 7.3. Влияние соединения РУ-1355 на поведенческие реакции мышей в тесте «открытое поле» 137
7.4. Действие соединения РУ-1355 на вегетативную функцию нервной системы мышей 140
7.5. Изучение острой токсичности соединения РУ-1355 140
7.6. Заключение 141
ГЛАВА 8. Обсуждение результатов 142
Выводы 157
Практические рекомендации 159
Список литературы 160
