Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 14
1.1. Сепсис – актуальная проблема современной медицины 14
1.2. Строение липополисахарида 17
1.2.1 Липид А 20
1.2.2. Олигосахарид кора 20
1.2.3. О-полисахарид 21
1.3. Этиология сепсиса 21
1.4. Патогенез сепсиса 22
1.4.1. Генерализованный васкулит 25
1.4.2. Гиперкоагуляция 27
1.4.3. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови 28
1.4.4. Полиорганная недостаточность 28
1.5. Клеточный механизм сепсиса 29
1.5.1. Распознавание ЛПС и активация рецепторного комплекса TLR4-MD-2 29
1.5.2. MyD88-зависимый путь передачи сигнала. Активация транскрипционного фактора NFB 34
1.5.3. MyD88-независимый путь передачи сигнала. Активация транскрипционного фактора IRF3 35
1.5.4. Особенности функционирования системы врождённого иммунитета при септическом шоке 36
1.6. Агонисты и антагонисты TLR4 39
1.7. Современные подходы к терапии и профилактике эндотоксического и септического шока 43
1.7.1. Терапия сеспсиса в клинике 43
1.7.2. Нейтрализация провоспалительных цитокинов в кровотоке 46
1.7.3. Антагонисты бактериальных эндотоксинов 47
1.7.4. Модификация анти-эндотоксинового статуса 49
1.7.5. Другие подходы к профилактике шоковых состояний 52
ГЛАВА 2. Материалы и методы 55
2.1. Материалы 5 5
2.2. Методы 55
2.2.1. Определение прирогенности БУП энтеробактерий 55
2.2.2. Изучение противошокового действия БУП энтеробактерий на различных моделях эндотоксического шока 56
2.2.3. Исследование иммунопрофилактики септического шока на модели экспериментального перитонита 57
2.2.4. Оценка эффективности связывания ЛПС энтеробактерий с липополисахарид-связывающим белком LBP 57
2.2.5. Изучение иммуногенности БУП энтеробактерий в эксперименте 58
2.2.6. Оценка безопасности дизентерийной вакцины «Флексвак» в клинических исследованиях 59
ГЛАВА 3. Результаты 61
3.1. Экспериментальное моделирование эндотоксического и септического шока 61
3.1.1. D-галактозаминовая модель эндотоксического шока 61
3.1.2. Прямая модель эндотоксического шока 61
3.1.3. Разработка и оптимизация модели экспериментального перитонита (CLP-модель) 62
3.2. Установление возможности профилактики эндотоксического шока при предварительном введении мышам (CBAхС57В1/6)П БУП S.sonnei 64
3.3. Установление возможности профилактики септического шока при предварительном введении мышам (СВАхС57В1/6)П БУП S.sonnei 65
3.4. Разработка кандидат-вакцины для профилактики эндотоксического шока 69
3.5. Индукция ЛПС-специфических антител и коррекция анти-эндотоксинового статуса при иммунизации мышей (CBAх С57В1/6)П НЭТ-ЛПС энтеробактерий 73
3.6. Профилактика развития септического шока на модели экспериментального перитонита при иммунизации мышей (CBAхС57В1/6)П НЭТ-ЛПС энтеробактерий 81
3.7. Клинические исследования безопасности НЭТ-ЛПС энтеробактерий 86
ГЛАВА 4. Обсуждение 89
4.1. Комплексный подход к моделированию шоковых состояний 89
4.2. Установление возможности профилактики эндотоксического шока при предварительном введении мышам (CBAC57Bl/6)F1 БУП S.sonnei 93
4.3. Установление возможности профилактики септического шока при предварительном введении мышам (CBA C57Bl/6)F1 БУП S.sonnei 95
4.4. Разработка кандидат-вакцины для профилактикики эндотоксического шока 97
4.5. Модификация анти-эндотоксинового статуса при иммунизации мышей (CBAC57Bl/6)F1 НЭТ-ЛПС энтеробактерий 102
4.6. Профилактика развития септического шока на модели экспериментального перитонита при иммунизации мышей (CBAC57Bl/6)F1 НЭТ-ЛПС энтеробактерий 106
4.7. Клинические исследования безопасности НЭТ-ЛПС энтеробактерий 112
Выводы 114
Список литературы 116
