Введение
Глава 1 Производные индолокарбазолов — перспективный класс противоопухолевых препаратов 13
1.1 Строение и физико-химические свойства соединений группы индолокарбазолов .13
1.2 Природные источники индолокарбазолов и их биологические свойства 18
1.3 Антипролиферативная активность производных индолокарбазолов (результаты экспериментальных исследований) 21
1.4 Антипролиферативная активность производных индолокарбазолов (результаты клинических исследований) 33
1.5 Возможные механизмы противоопухолевого действия производных индолокарбазолов 41
1.6 Рациональные подходы к созданию новых противоопухолевых препаратов на основе производных индолокарбазолов 48
Глава 2 Материалы и методы 52
2.1 Животные 52
2.2 Опухолевые модели 52
2.3 Препараты 54
2.4 Дозы и режимы применения 56
2.5 Оценка противоопухолевого эффекта 58
2.6 Оценка переносимости лечения у мышей с опухолью 59
2.7 Изучение цитотоксической активности производного индолокарбазола ЛХС-1208 59
2.8 Изучение механизма противоопухолевого действия ЛХС-1208 61
2.9 Статистическая обработка 61
Глава 3 Скрининг соединений класса индолокарбазолов на различных моделях опухолей in vivo 63
3.1 Скрининг производных индолокарбазолов на модели лимфолейкоза P388 мышей 63
3.2 Скрининг производных индолокарбазолов на модели эпидермоидной карциномы легкого Lewis (LLC) мышей 78
3.3 Скрининг производных индолокарбазолов на модели меланомы В16 мышей 93
Глава 4 Определение чувствительности к ЛХС-1208 клеточных линий опухолей человека и экспериментальных опухолей мышей 110
4.1 Цитотоксичность субстанции ЛХС-1208 110
4.2 Определение чувствительности к ЛХС-1208 аденокарциномы толстой кишки мышей АКАТОЛ 111
4.3 Определение чувствительности к ЛХС-1208 рака шейки матки мышей РШМ5 113
4.4 Определение чувствительности к ЛХС-1208 лимфолейкоза мышей L1210 115
Глава 5 Изучение механизма противоопухолевого действия ЛХС-1208 117
Глава 6 Углубленное изучение эффективности лекарственной формы ЛХС-1208 на чувствительных моделях опухолей мышей 120
6.1 Противоопухолевая эффективность прототипов ЛФ ЛХС-1208 для перорального применения 120
6.2 Противоопухолевая эффективность прототипов ЛФ ЛХС-1208 при внутривенном введении 122
6.3 Изучение спектра противоопухолевой активности препарата ЛХС-1208 в разных режимах применения при внутривенном введении 125
Глава 7 Изучение эффективности ЛХС-1208 на подкожных ксенографтах рака ободочной кишки человека SW620 in vivo 135
Глава 8 Обсуждение полученных результатов с перспективой дальнейшей разработки противоопухолевых препаратов на основе производных индолокарбазолов 138
8.1 Анализ результатов скрининга соединений класса индолокарбазолов на различных моделях опухолей in vivo 138
8.2 Анализ результатов чувствительности к ЛХС-1208 клеточных линий опухолей человека и экспериментальных опухолей мышей 143
8.3 Анализ результатов выбора лекарственной формы ЛХС-1208 в ходе определения ее эффективности на чувствительных моделях опухолей мышей 144
8.4 Анализ механизма противоопухолевого действия соединений класса N-гликозидов индолокарбазолов 147
Выводы 149
Список сокращений и условных обозначений 151
Список литературы 152
