Введение
Глава 1. Обзор литературы 20
1.1. Задачи компьютерного анализа геномных данных 21
1.1.1. Международные проекты геномных исследований 21
1.1.2. Статистические методы и алгоритмы 24
1.2 Транскрипция генов эукариот 31
1.2.1. Транскрипция и транскрипционные факторы 31
1.2.2. Методы измерения экспрессии генов 33
1.3 Регуляторные участки генов: промоторы и энхансеры
1.3.1. Промоторы и энхансеры 37
1.3.2. Компьютерные методы распознавания регуляторных районов генов 43
1.3.3. Предсказание сайтов связывания нуклеосом 46
1.3.4. Полногеномные методы определения сайтов связывания транскрипционных факторов ChIP-seq и ChIP-PET
1.3.5. Задачи исследования распределения сайтов связывания транскрипционных факторов в геноме по данным ChIP-seq
1.4. Транскрипционные факторы – онкогены и проблемы исследования их регуляции
1.4.1. Транскрипционные факторы p53, STAT1, FOXA1 58
1.4.2. Транскрипционный фактор c-Myc 59
1.4.3. Транскрипционный фактор рецептор эстрогенов 62
1.4.4. Возникновение опухолей и регуляция транскрипции 64
1.4.5. Задачи анализа регуляции транскрипции онкогенов 69
1.5. Факторы поддержания плюрипотентности в эмбриональных стволовых клетках
1.5.1. Эмбриональные стволовые клетки 70
1.5.2. Транскрипционные факторы плюрипотентности и репрограммирование 71
1.5.3. Эффективность репрограммирования и дополнительные факторы 75
1.5.4. Задачи по определению сайтов связывания факторов в ЭСК 78
1.6. Пространственные контакты хромосом в ядре 79
1.6.1. Проблема исследования контактирующих участков хромосом 79
1.6.2. Методы определения хромосомных контактов с помощью 81 секвенирования: 3С и Hi-C
1.6.3. Метод ChIA-PET 85
1.6.4. Постановка задач анализа данных ChIA-PET заключение по обзору литературы и постановка задач исследования план и структура исследования 92
Глава 2. Модели распределения сайтов связывания в геноме
2.1 Введение. Компьютерные модели и базы данных 95
2.2 Компьютерная обработка данных ChlP-seq 97
2.2.1. Компьютерный анализ профиля связывания ChlP-seq в геноме и 100 статистическое определение пиков
2.2.2. Определение статистической значимости найденных пиков профиля 104 связывания ChlP-seq
2.2.3. Фильтрация профиля связывания ChlP-seq по геномной аннотации 109
2.3. Метод оценки полноты (сатурации) эксперимента ChlP-seq 110
2.4. Определение генов-мишеней транскрипционных факторов по данным 120 экспрессии генов на микрочипах
2.5 Оценка качества сигнала экспрессии на микрочипах Affymetrix 125
2.6. База данных RatDNA специализированных микрочипов генов крысы 140
2.7. Модели регуляторных районов транскрипции включающие антисенс 145 транскрипты
2.8. Средства компьютерной интеграции данных 150 Заключение к Главе 2 153
Глава 3. Карты сайтов связывания по данным ChIP-seq 155
3.1. Введение. Структура главы 155
3.2. Распределение сайтов связывания транскрипционного фактора c-Мус, 156
определенное по методу ChIP-PET
3.3. Исследование распределения сайтов связывания ТФ рецептора эстрогенов ERa с помощью ChIP-seq
3.4. Распределение сайтов связывания транскрипционных факторов плюрипотентности по данным ChIP-seq
3.5 Регуляторные контуры взаимодействий генной сети по данным связывания 188 транскрипционных факторов
3.6 Энхансеры и множественные локусы регуляции транскрипции по данным 191 ChlP-seq
3.7 Компьютерное исследование ко-локализации в геноме и построение 202
тепловых карт кластеров сайтов связывания
3.8. Дальнейшие исследования ССТФ в ЭСК мыши с помощью ChIP-seq 205
3.9. Факторы репрограммирования и плюрипотентности 207
3.10. Сайты связывания в геноме в зависимости от дозового эффекта и 212
взаимодействия ко-факторов на примере ССТФ Smad2 в ЭСК мыши
3.11. Геномные карты сайтов связывания ТФ для генома человека 215
Заключение к Главе 3 219
Глава 4. Модификации хроматина и связывание транскрипционных факторов в геноме
4.1. Введение к Главе 4. 221
4.2. Исследование нуклеосомной упаковки и расположения сайтов связывания транскрипционных факторов в геноме дрожжей
4.2. Исследование позиционирования нуклеосом и эффективности трансляции генов у дрожжей
4.2. Исследование ассоциации сайтов связывания ТФ с модификациями хроматина
4.4 Предсказание сайтов связывания в геноме человека с помощью компьютерной модели, учитывающей состояние хроматина
4.5. Общая зависимость доступности ССТФ от состояния хроматина опосредована присутствием нуклеосом на ДНК
4.6. Заключение к Главе. Общая проблема предсказания сайтов связывания на 260
основе данных о модификациях хроматина
Глава 5. Хромосомные контакты и регуляция транскрипции в геноме человека
5.1. Введение к Главе 5. Проблема исследования хромосомных контактов
5.1. Принципы построения карт хромосомных взаимодействий и компьютерные
модели
5.2. Анализ трехмерной структуры генома через секвенирование. ChIA-PET,
Hi-C технологии
5.3 Хромосомные контакты, опосредованные связыванием транскрипционного фактора ER в геноме человека
5.4. Хромосомные контакты, опосредованные комплексом РНК-полимеразы II в геноме человека
5.5. Заключение к Главе 5
Заключение и обсуждение
Выводы по диссертационной работе
Список публикаций по теме диссертации
Список литературы
