Введение
Глава 1. Обзор литературы 20
1.1. Актуальность поиска новых гипогликемических лекарственных средств 20
1.2. Классификация сахарного диабета 25
1.3. Патогенетические аспекты гипергликемии 27
1.4. Современная фармакотерапия СД2 30
1.5. Обзор рынка гипогликемических лекарственных средств 36
1.6. Новые направления в разработке гипогликемических препаратов 44
1.7 Новые направления в разработке гипогликемических препаратов, влияющих на систему инкретинов 53
1.8 Плейотропные эффекты инкретиномиметиков 57
1.9 GPR119 как перспективная мишень для создания новых гипогликемических лекарственных средств 69
Глава 2. Материалы и методы исследования 72
2.1 Экспериментальные животные 72
2.2 Исследования in vitro 73
2.3 Исследуемые соединения и препараты сравнения 75
2.4 Дизайн исследования 76
2.5 Методы экспериментального моделирования СД 78
2.6 Метод моделирования ожирения 80
2.7 Модель острого нарушения мозгового кровообращения 81
2.8 Метод моделирования хронического нарушения мозгового кровообращения 83
2.9 Методы определения концентрации глюкозы в крови и проведения ПТТГ 84
2.10 Метод оценки неврологического дефицита у животных 85
2.11 Методы оценки поведения, мнестической и когнитивных функций у животных 86
2.12 Метод регистрации уровня локального мозгового кровотока и определения выраженности эндотелиальной дисфункции 87
2.13 Методы изучения биохимических показателей 88
2.14 Методы изучения основных параметров гемостаза крови 89
2.15 Иммуноферментный анализ 90
2.16 Определение зоны инфаркта мозговой ткани при ОСМА 90
2.17 Морфологические методы исследования 91
2.18 Острая токсичность 92
2.19 Статистическая обработка результатов исследования 92
Глава 3. Скрининг соединений, обладающих агонистической активностью в отношении GPR119 94
3.1 Поиск агонистов GPR119, отбор соединений по результатам исследований in vitro 94
3.2 Изучение гипогликемического действия соединений-лидеров 107
3.3 Изучение острой токсичности агониста GRP-119 рецептора на мышах 116
3.4 Изучение острой токсичности агониста GRP-119 рецептора на крысах 118
3.5 Заключение 120
Глава 4. Изучение гипогликемического действия агониста GPR119 на животных с экспериментальным СД 123
4.1 Гипогликемическое действие агониста GPR119 на модели никотинамид-стрептозотоцин-индуцированного СД 124
4.2 Гипогликемическое действие агониста GPR119 и его комбинаций с ситаглиптином или метформином на модели экспериментального СД 127
4.3 Гипогликемическое действие различных доз агониста GPR119 в комбинации с метформином на модели экспериментального СД 134
4.4 Заключение 136
Глава 5. Изучение эффективности агониста GPR119 на животных, содержащихся в условиях высокожировой и калорийной диеты 137
5.1 Влияние перорального введения агониста GPR119 на массу тела, потребление воды и пищи животными с ожирением, индуцированным их содержанием в условиях высокожировой и калорийной диеты 138
5.2 Влияние перорального введения агониста GPR119 и его комбинации с метформином и ситаглиптином на показатели углеводного и липидного обменов, а также эндотелиальную функцию у животных, содержавшихся в условиях высокожировой и калорийной диеты 145
5.3 Заключение 156
Глава 6. Изучение механизмов противодиабетического действия агониста GPR119 159
6.1 Оценка влияния перорального введения соединения ZB-16 на секрецию ГПП-1, глюкагона и инсулина 160
6.2 Оценка влияния перорального введения соединения ZB-16 на длительность действия экзогенного инсулина 165
6.3 Оценка влияния перорального введения соединения ZB-16 на морфологические изменения в ткани поджелудочной железы крыс с ЭСД 167
6.4 Заключение 180
Глава 7. Изучение плейотропного действия агониста GPR119 182
7.1. Изучение плейотропных эффектов соединения ZB-16 и его комбинации с метформином на модели острого нарушения мозгового кровообращения, воспроизведенной на фоне экспериментального СД 184
7.2. Изучение плейотропных эффектов соединения ZB-16 и его комбинации с метформином на модели хронического нарушения мозгового кровообращения, воспроизведенной на фоне экспериментального СД 202
7.3. Морфологическое исследование ткани головного мозга животных с экспериментальным СД и ХНМК, которым курсом перорально вводили соединение ZB-16, метформин, ситаглиптин и их комбинации 213
Глава 8. Обсуждение 233
Выводы 254
Практические рекомендации 257
Список литературы 258
