ВВЕДЕНИЕ...............................................................................................................6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................191.1. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция прионкологических и нейродегенеративных заболеваниях.................................211.1.1. Понятие окислительного стресса и источники свободныхрадикалов.............................................................................................................................211.1.2. Свободно-радикальная теория возникновения патологическогосостояния в клетке ............................................................................................241.1.3. Сбой работы собственной антиоксидантной системызащитыклетки.............................................................................................................................301.1.4. АФК-опосредованные сигнальные пути при онкологииинейродегенерации.............................................................................................331.1.5. Потенциальные терапевтические кандидаты нейропротекторнойипротивоопухолевой направленности, нацеленные на активныеформыкислорода ...........................................................................................................401.2. Общие аспекты эпигенетической регуляции развития патогенезаНДЗионкологических патологий.................................................................................511.2.1. Гистоновые деацетилазы как основные эпигенетическиерегуляторы:структура и функции........................................................................................511.2.2. Изменения в интенсивности ацетилирования гистонов прионкогенезе ..........................................................................................................551.2.3. Роль гистоновых деацетилаз в патогенезе нейродегенеративныхрасстройств........................................................................................................641.2.4. Достижения в разработке ингибиторов гистоновых деацетилазвтерапии онкологических и нейродегенеративных заболеваний.................691.3. Альтерации в биоэнергетическом метаболизме клеток прионкогенезеинейродегенерации................................................................................................77
3
1.3.1. Определение основных метаболических процессов клетки, энергетический обмен......................................................................................771.3.2. Молекулярные тонкости метаболизма опухолевых клеток:
нарушение регуляции аэробного гликолиза, эффект Варбурга ..................801.3.3. Коррекция аномалий процесса окислительного фосфорилированиявмитохондриях как перспективный терапевтический подходприсозданиинейропротекторных препаратов.....................................................................87ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.............................................................1032.1. Лабораторные животные, использованные в работе .............................1032.2. Приготовление биообразцов .....................................................................1032.3. In vitro методы исследования....................................................................1072.4. In vivo методы исследования.....................................................................1142.5. Ex vivo методы исследования....................................................................1182.6. Молекулярный докинг и оценка ADME/Tox..........................................1212.7. Создание QSAR модели............................................................................ 1232.8. Статистическая обработка данных...........................................................125ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.................................................. 1263.1. Совершенствование системы биологического тестированияхимическихсоединений для поиска как противоопухолевых, так и нейропротекторныхагентов................................................................................................................1263.1.1. Предпосылки создания более совершенной интегральнойсхемыбиологического тестирования .......................................................................1263.1.2. Каскадная архитектура усовершенствованной схемыбиологического тестирования .......................................................................1273.1.3. Обоснование выбора скрининговых тестов для раннегоскринингового этапа, а также принципы и алгоритм отнесениясоединений к категориям активности..........................................................132
4
3.2. Молекулярные объекты исследования....................................................1353.2.1. Принципы создания бифармакофорных соединений длятонкоймодуляции специфических биохимических каскадов...............................1353.2.2. Исследуемые соединения: источники, структурыи схемысинтеза...........................................................................................................................1363.3. Биотестирование синтезированных молекулярных объектовисследования с использованием усовершенствованной интегральнойсхемыскрининга ............................................................................................................1513.3.1. Ранний скрининговый этап и распределение веществ пофармакологическим группам: потенциальные противоопухолевыеилинейропротекторные агенты...........................................................................1513.3.2. In vitro и in vivo исследование целевой эффективностисоединений-хитов в группе потенциальных нейропротекторных агентов средисоединений на основе природных скаффолдов..........................................1553.3.3. In vitro и in vivo исследование целевой эффективностисоединений-хитов в группе потенциальных противоопухолевых агентов средисоединений на основе природных скаффолдов..........................................2113.3.4. In vitro и in vivo исследование целевой эффективностисоединений-хитов в группе потенциальных нейропротекторных агентов средигидроксамовых кислот ...................................................................................2313.3.5. In vitro и in vivo исследование целевой эффективностисоединений-хитов в группе потенциальных противоопухолевых агентов средигидроксамовых кислот ...................................................................................2623.4. Составление и хемоинформационный анализ аннотированнойбазыданных, содержащей комплексную информацию о соединенияхиихвлиянии на биохимические каскады, вовлечённые в ранние стадииразвитиянейродегенеративных и онкологических заболеваний.................................2963.4.1. Структура аннотированной базы........................................................296
5
3.4.2. Поиск и прогнозирование паттернов влияния молекулярныхобъектов на биохимические каскады на основе анализа информационнойматрицы с применением алгоритмов искусственного интеллекта...........297ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................................309ВЫВОДЫ..............................................................................................................314СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................316СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................324Приложение А...................................................................................................... 402Приложение Б.......................................................................................................413Приложение В.......................................................................................................421
