Введение
II. Литературный обзор (создание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов) 21
1. Введение 21
2. Теоретические основы создания антибиотиков двойного действия. преодоление резистентности 28
3. Антибиотики двойного действия, содержащие нерасщепляемый ковалентный спейсер 31
3.1. Антибиотики двойного действия, содержащие хинолоны 31
3.1.1. Антибиотики двойного действия на основе фторхинолонов и оксазолидинонов 32
3.1.2. Антибиотики двойного действия на основе хинолонов и макролидов 38
3.1.3. Антибиотики двойного действия на основе хинолонов и рифамицина 48
3.1.4. Антибиотики двойного действия на основе фторхинолонов и тетрациклинов. 51
3.1.5. Антибиотики двойного действия на основе фторхинолонов и бензилпиримидина. 54
3.1.6. Антибиотики двойного действия на основе фторхинолонов и анилиноурацилов. 55
3.1.7. Антибиотики двойного действия на основе фторхинолонов и цефалоспоринов 59
3.1.8. Антибиотики двойного действия на основе фторхинолонов и аминогликозидов 3.2. Антибиотики двойного действия, содержащие аминохинолины 62
3.3. Антибиотики двойного действия, содержащие аминогликозиды 69
3.4. Антибиотики двойного действия, содержащие гликопептиды 3.4.1. Антибиотики двойного действия на основе гликопептидов и низина 72
3.4.2. Антибиотики двойного действия на основе гликопептидов и -лактамов 74
3.4.3. Антибиотики двойного действия на основе гликопептидов и бензоксаборолов 77
4. Антибиотики двойного действия, содержащие расщепляемый спейсер, или антибиотики двойного действия – пролекарства 80
4.1. Антибиотики – пролекарства двойного действия на основе -лактамов 81
4.1.1. Антибиотики - пролекарства двойного действия на основе -лактамов и фторхинолонов 82
4.1.2. Другие примеры антибиотиков двойного действия – пролекарств, содержащих -лактамы 89
4.2. Другие примеры антибиотиков двойного действия – пролекарств 92
5. Другие примеры антибиотиков двойного действия, получаемых на основе слияния фармакофоров двух антибактериальных агентов 93
6. Терапевтические агенты двойного действия на основе противоопухолевых антибиотиков 99
7. Заключение 104
III. Обсуждение результатов (разработка направленной модификации и установление связи структура – активность полифункциональных антибиотиков-гликозидов) 107
1. Химическая модификация противоопухолевых антибиотиков-гликозидов 110
1.1. Химическая модификация оливомицина А 111
1.1.1. Модификация боковой цепи агликона оливомицина А (направления 1 и 2) 115
1.1.2. Модификация ароматической части агликона оливомицина А (направление 3) 123
1.1.3. Получение производных оливомицина, отличающихся набором ацильных групп в углеводных
цепях 133
1.1.4. Анализ биологической активности новых производных оливомицина А 137
1.1.5. Изучение механизмов действия оливомицина А и его производных 153
1.1.6. Анализ связи структура-активность для оливомицина А и его аналогов 172
1.2. Химическая модификация антрациклиновых антибиотиков 174
1.2.1. Синтез производных доксорубицина и 14-гидроксикарминомицина, содержащих по 3 -аминогруппе полигидроксилированные фрагменты и изучение биологической активности новых производных 178
1.2.2. Анализ связи структура-активность для антрациклиновых антибиотиков и их полусинтетических производных 185
1.2.3. Разработка метода синтеза конъюгатов доксорубицина с DAVANAT и изучение биологической активности новых производных 186
2. Химическая модификация антимикробных макроциклических антибиотиков-гликозидов 194
2.1. Химическая модификация генно-инженерных полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В 195
2.1.1. Синтез моно-модифицированных производных полиеновых антибиотиков 201
A. Синтез амидов полиеновых антибиотиков 201
B. Синтез 3 -N-замещенных производных полиеновых антибиотиков 204
2.1.2. Синтез производных S44HP, модифицированных по С(16)-карбоксильной и 3 -аминогруппе микозамина (дважды модифицированные производные) 211
2.1.3. Анализ данных противогрибковой активности полусинтетических производных полиеновых антибиотиков in vitro 214
A. Анализ влияния строения области С7-С10 на противогрибковую активность полиеновых
антибиотиков 215
B. Анализ влияния заместителей при С16 и 3 -аминогруппе микозамина на противогрибковую
активность полиеновых антибиотиков 219
C. Анализ противогрибковой активности дважды модифицированных производных S44HP in vitro 222
2.2.4. Анализ связи структура-активность для полиеновых антибиотиков группы амфотерицина В и их полусинтетических производных 224
2.2.5. Анализ данных противогрибковой активности и острой токсичности новых полусинтетических производных полиеновых антибиотиков в экспериментах in vivo 226
2.2. Синтез и анализ данных противогрибковой активности химерных антибиотиков на основе
амфотерицина В и бензоксаборолов 229
2.2.1. Синтез химерных антибиотиков на основе амфотерицина В и бензоксаборолов 229
2.2.2. Анализ связи структура-противогрибковая активность для химерных антибиотиков на основе амфотерицина В и бензоксаборолов 247
2.3. Синтез и анализ данных антибактериальной активности химерных антибиотиков на
основе азитромицина и гликопептидов 248
IV. Экспериментальная часть 262
V. Выводы: 308
VI. Благодарности: 311
VII. Список литературы: 312
