Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1.Механизмы действия пептидных и полипептидных гормонов: роль G-белка в пострецепторной передачи сигнала 11
1.2.Генетические основы нарушений пострецепторного сигналинга: особенности экспрессии гена GNAS 14
1.3.Функциональное значение стимулирующей альфа-субъединицы G-белка 16
1.4.Роль Gs в развитии мультигормональной резистентности: псевдогипопаратиреоз 18
1.4.1. Псевдогипопаратиреоз: история вопроса 18
1.4.2. Эпигенетические дефекты при различных типах псевдогипопаратиреоза I типа как основа клинического полиморфизма заболевания 20
1.4.3. Клинические особенности ПГП: наследственная остеодистрофия Олбрайта и мультигормональная резистентность 23
1.5.Роль Gs в развитии автономной гиперфункции эндокринных желез: синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева 24
1.5.1. Синдром МакКьюна-Олбрайта-Брайцева: история вопроса 24
1.5.2. Соматические мутации в гене GNAS как основа клинического полиморфизма синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева 27
1.5.3. Клинические проявления синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева 29
1.6.Современное состояние проблемы диагностики и лечения псевдогипоппаратиреоза и синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева 32
Глава 2. Материалы и методы 33
2.1.Методология 33
2.1.1. Дизайн исследования 34
2.1.2. Критерии соответствия 34
2.1.3. Клиническое обследование пациентов 36
2.1.4. Молекулярно-генетическое исследование 37
2.1.5. Анализ полученных результатов. 37
2.2.Методы исследования 38
2.2.1. Диагностика компонентов псевдогипопаратиреоза 38
2.2.2. Диагностика компонентов синдрома МакКьюна-Олбрайта-Брайцева 39
2.2.3. Молекулярно-генетическое исследование гена GNAS. 46
2.2.3.1. Сбор образцов для исследования и выделение ДНК. 46
2.2.3.2. Детекция соматических мутаций в GNAS 46
2.2.3.3. Детекция генеративных мутаций GNAS и дефектов метилирования 48
2.3.Анализ результатов 49
Глава 3. Результаты собственных исследований 51
3.1. Клиническая характеристика пациентов с ПГП 51
3.2.Результаты молекулярно-генетического исследования гена GNAS при различных вариантах ПГП. 63
3.2.1. ПЦР и прямое секвенирование по Сэнгеру гена GNAS 64
3.2.2. Метил-специфическая мультиплексная амплификация лигированных зондов (MS-MLPA) 65
3.2.3. Соответствие спектра клинических проявлений характеру дефекта GNAS 65
3.3.Клиническая характеристика пациентов с синдромом МОБ 73
1.1. Результаты молекулярно-генетического исследования гена GNAS при синдроме МОБ .97
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 106
4.1. Обсуждение результатов клинико-генетического обследования пациентов с псевдогипопаратиреозом. 106
4.2. Обсуждение результататов клинико-генетического обследования пациентов с синдромом МакКьюна-Олбрайта-Брайцева 117
4.3.Заключение 131
Глава 5. Выводы .133
Практические рекомендации .135
Список сокращений и условных обозначений
Приложение 1 151
Приложение 2 154
