Введение
Глава 1. Литературный обзор
1.1. Рецепторы эстрогенов и механизм их действия 18
1.1.1. История открытия рецепторов эстрогенов 18
1.1.2. Структурно-функциональная организация ядерных рецепторов эстрогенов 20
1.1.3. Разновидности рецепторов эстрогенов– ER и ER 22
1.1.4. Структура гормонсвязывающего участка (ГСУ) ER,
образование комплексов с лигандами 23
1.1.5. Структура гормонсвязывающего участка ER,
образование комплексов с частичными агонистами и антагонистами 26
1.1.6. Современные представления о функциях рецепторов эстрогенов (обзор литературы за последние 15 лет) 29
1.1.7. Рецепторы эстрогенов как мишени для препаратов для лечения РМЖ 34
1.1.8. Хемокиновые рецепторы 39
1.1.9. Орфанные рецепторы 40
1.2. Гормональный канцерогенез 42
1.3. Роль эстрогенов как антиоксидантов 58
1.3.1. Антиоксидантная система организма 58
1.3.2. Оксидативное разрушение 62
1.3.2.1. ДНК и гормональная терапия 62
1.4. Ингибиторы ферментов 66
1.4.1. Роль сульфатазы эстрона в развитии рака молочной железы 66
1.4.2. Строение сульфатазы эстрона 70
1.4.3. Другие стероидогенные пути в ткани РМЖ 75
1.4.3.1. Ароматаза 75
1.4.3.2. 17-Гидроксистероид дегидрогеназы (17-ГСД) 75
1.4.4. Ингибиторы сульфатазы 76
1.4.4.1. Двойные ингибиторы сульфатаза/ароматаза (DASI) 77
1.5. Стероиды как противоопухолевые препараты - современное состояние 78
1.5.1. Стероиды как антипролиферативные агенты 79
1.5.1.1. Ингибиторы ферментов 79
1.5.1.1.1. Ингибиторы стероидной сульфатазы 79
1.5.1.1.2. Ингибиторы ароматазы 81
1.5.1.1.3. Ингибиторы 17-гидроксистероид дегидрогеназы 83
1.5.1.1.4. Антиэстрогены 86
1.5.1.1.5. Стероиды как цитотоксические агенты 93
1.6. Остеопороз 95
1.7.1. Синтез стероидных эстрогенов и их аналогов 100
1.7.2. Методы синтеза аналогов стероидных эстрогенов с заместителями в стероидном скелете 119
1.7.2.1. Синтез и свойства стероидов, содержащих алкильные группы в кольце D 119
1.7.2.2. Методы синтеза стероидных эстрогенов,
содержащих алкильный заместитель при С-7 122
1.7.2.3. Методы синтеза аналогов стероидных эстрогенов,
содержащих фтор в положении 2 138
1.7.2.4. Методы синтеза стероидных эстрогенов,
содержащих заместитель при С2 143
Глава 2. Обсуждение результатов 147
2.1. Синтез новых эстрогенов, обладающих остеопротекторным действием 147
2.2. Соединения, защищающие сердечно-сосудистую систему 171
2.2.2. Синтез аналогов эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 и свободную фенольную группу в положении 3 192
2.2.3. Проверка предложенного M. Heravi метода
синтеза 2-фтораналогов стероидных эстрогенов 201
2.2.4. Синтез, исследование структуры и биологических свойств 13-аналогов стероидных эстрогенов 203
2.3. Исследование перспективности комбинированного применения аналогов эстрогенов и тритерпеноидов 210
2.4. Аналоги эстрогенов с антиоксидантным действием 216
2.4.1. Природные эстрогены, механизмы их гормонального действия 216
2.4.2. Модифицированные эстрогены с антиоксидантными свойствами 218
2.4.3. Антиоксидантная активность аналогов эстрогенов в отношении ЛПНП 234
2.5. Препараты с противоопухолевым действием 235
2.5.1. Разработка методов синтеза 6-окса-аналогов стероидных эстрогенов 241
2.5.2. Разработка методов синтеза 6-окса аналогов стероидных эстрогенов со свободным фенольным гидроксилом 255
2.5.3. Синтез 2-этил-аналогов стероидных эстрогенов 261
2.6. Синтез оптически активных аналогов 263
2.7. Другие аналоги эстрогенов, которые синтезированы для исследования биологических свойств 266
2.8. Исследование противоопухолевых свойств сульфаматов аналогов стероидных эстрогенов 268
2.8.1. Исследование ингибирующей способности сульфаматов стероидных эстрогенов в отношении клеток РМЖ 268
2.8.2. Препараты с негеномным механизмом действия на раковые клетки 270
2.9. Сводная таблица биологических свойств аналогов стероидных эстрогенов, полученных в работе 272
Глава 3. Экспериментальная часть 278
Выводы 379
Благодарности 381
Список литературы
