Введение
Глава 1 Бензгидрилмочевины, их получение и свойства (Литературный обзор) 12
1.1 Свойства бензгидрилмочевин 12
1.2 Методы получения бензгидрилмочевин 13
1.3 Получение оптически активных бензгидриламинов 15
1.3.1 Расщепление рацемата 15
1.3.1.1 Разделение энантиомеров при кристаллизации 16
1.3.1.2 Химическое разделение энантиомеров через диастереомеры 18
1.3.2 Асимметрический синтез. 26
1.3.2.1 Стереоселективные реакции по связи С=N 26
1.3.2.1.1 Восстановление 26
1.3.2.1.2 Нуклеофильное присоединение к иминам .29
1.3.2.1.3 Радикальное присоединение к ацилгидразонам...
1.3.2.2 Восстановительное аминирование 33
1.3.2.3 Биокаталитические методы 34
1.3.2 Идентификация оптических изомеров
1.3.2.1 Хироптические методы 35
1.3.2.2 Методы ЯМР 35
1.3.2.3 Хроматографические методы .38
Глава 2 Получение и исследование бензгидрилмочевин, их энантиомерных форм и производных, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры (Обсуждение результатов) 39
2.1 Новые подходы к получению бензгидрилмочевин 41
2.1.1 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов бензофенонов .42
2.1.1.1 Перегруппировка Бекмана в среде муравьиной кислоты...46
2.1.2 Получение бензгидриламинов с применением реакции Риттера ...50
2.1.3 Получение замещённых мочевин с использованием магнитоуправляемых сульфированных наночастиц Fe2O3 53
2.1.4 Получение сульфохлорированных наночастиц и их использование для очистки бензгидрилмочевин .60
2.1.5 Исследование рацематов бензгидрилмочевин и бензгидриламинов методом хиральной ВЭЖХ 64
2.1.6 Получение некоторых производных бензгидрилмочевин, содержащих бензгидрильные и уреидные фармакофоры 66
2.1.6.1. Модификация БГМ аминокислотами 66
2.1.6.1.1 Ацилирование Галодифа аминокислотами на примере глицина 67
2.1.6.1.2 Получение N-карбамоил-N -бензгидрил аминокислот 68
2.1.6.2 Получение некоторых бензил- и бензгидрилгидразонов (семикарбазонов, тиосемикарбазонов и гуанилгидразонов) 72
2.2 Получение энантиомерно обогащённых бензгидрилмочевин 78
2.2.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов 80
2.2.1.1 Расщепление рацемических бензгидриламинов в растворе 80
2.2.1.2 Расщепление рацемических бензгидриламинов в отсутствие растворителя 86
2.2.1.3 Расщепление рацемических бензгидриламинов с использованием магнитоуправляемых наночастиц с привитой на поверхности L-(–)-диацетилвинной кислотой 90
2.2.1.4 Определение энантиомерного состава бензгидриламинов
методом ЯМР с использованием D-(+)-камфары сульфокислоты 94
2.2.2 Получение и исследование энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин 101
2.2.2.1 Синтез энантиомерно обогащённых форм
бензгидрилмочевин 101
2.2.2.2 Исследование энантиомерного состава Галодифа методом поляриметрии .105
2.2.2.3 Исследование противосудорожной активности энантиомерно обогащённых форм Галодифа 106
2.2.2.4 Теоретическое определение абсолютной конфигурации энантиомеров бензгидрилмочевин 109
Глава 3. Экспериментальная часть 116
3.1 Материалы и оборудование .116
3.2 Экспериментальные методики 118
3.2.1 Получение мета-хлорбензофенона .118
3.2.2. Получение кетоксимов 118
3.2.3 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов натрием в спиртовой среде .118
3.2.4 Получение бензгидриламинов восстановлением оксимов в среде Zn/HCOOH 118
3.2.5 Получение ангидрида L-(–)-диацетилвинной кислоты 119
3.2.6 Получение и восстановление L-(–)-диацетилвиннокислого эфира оксима бензофенона 119
3.2.7 Одностадийный метод перегруппировки Бекмана из кетонов в среде гидроксиламина и муравьиной кислоты
1 3.2.8 Получение бензгидролов 122
3.2.9 Получение бензгидрилацетамидов из бензгидролов
1 3.2.10 Получение бензгидрилацетамидов из бензофенонов 123
3.2.11 Получение бензгидриламина из бензгидрилацетамида .124
3.2.12 Получение магнитоуправляемых сульфированных наночастиц Fe2O3@SO3H 125
3.2.13 Определение количества сульфогрупп на поверхности наночастиц
методом титрования 126 3.2.14 Получение замещенных мочевин 1, 118–123 с использованием
наночастиц Fe2O3@SO3H 127
3.2.15 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3@SO3Na 128
3.2.16 Получение сульфохлорированных наночастиц 128
3.2.17 Очистка Галодифа технического при помощи cульфохлорированных наночастиц Fe2O3@SO2Cl 129
3.2.18 Получение BOC-глицина 130
3.2.19 Получение аминоацетилгалодифа .130
3.2.20 Получение N-карбамоилглицина и N-карбамоиллейцина 131
3.2.21 Получение N-карбамоилаланина и N-карбамоилглутаминовой
кислоты 132
3.2.22 Получение N-карбамоил-N -бензгидриламинокислот 132
3.2.23 Получение гидразонов в присутствии I2 1 3.2.24 Получение гидразонов бензальдегида в условиях механической активации 134
3.2.25 Получение семикарбазона и тиосемикарбазона бензофенона в присутствии I2 в условиях механической активацией 135
3.2.26 Получение диастереомерных солей галодифа с L-(–) дибензоилвинной кислотой 135
3.2.27 Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина L-(+) винной кислотой в растворе 136
3.2.28 Диастереомерное обогащение (+)-тартрата (–)-мета хлорбензгидриламина .137
3.2.29 Расщепление пара-хлорбензгидриламина 138
3.2.30 Расщепление и диастереомерное обогащение орто хлорбензгидриламина .138
3.2.31 Расщепление рацемического мета-хлорбензгидриламина L-(+)-винной кислотой в отсутствие растворителя .138
3.2.32 Энантиомерное обогащение (R)-(+)- мета-хлорбензгидриламина при помощи L-(+)-винной кислоты в отсутсвие растворителя 139 3.2.33 Расщепление и энантиомерное обогащение рацемического орто хлорбензгидриламина L-(+)-винной кислотой в отсутсвие растворителя .139
3.2.34 Модификация поверхности наночастиц Fe2O3 L-(–) диацетилвинной кислотой 140
3.2.35 Определение количества остатков диацетилвинной кислоты, закреплённых на поверхности наночастиц методом титрования 140
3.2.36 Расщепление рацемического мета-хлорбензигдриламина при помощи наночастиц Fe2O3, модифицированных L-(–)-диацетилвинной кислотой . 141
3.2.37 Регенерация отработанных наночастиц Fe2O3, модифицированных L-(–)-диацетилвинной кислотой .142
3.2.38 Расщепление мета-хлорБГА при помощи D-(+)-камфары сульфокислоты .143
3.2.39 Получение D-(+)- и L-(–)-камфары сульфохлорида 143
3.2.40 Получение бензгидрилсульфамидов D-(+)-камфары сульфокислоты .143
3.2.41 Получение энантиомерно обогащённых форм бензгидрилмочевин из тартратов бензгидриламинов .146
3.2.42 Получение (S)-(+)-обогащённых бензгидрилмочевин из бензгидриламинов .147
3.2.43 Получение (R)-(–)-обогащённого Галодифа из магнитоуправляемой соли мета-хлорбензгидриламина с наномодифицированной диацетилвинной кислотой 148
Заключение .149
Список сокращений 150
Список литературы
