Введение
Глава 1. Механизмы взаимодействия узкобороздочных лигандов с ДНК и их влияние на структуру хроматина 20
1.1. Соединения, осуществляющие нековалентное связывание ДНК, и их применение в противоопухолевой терапии 20
1.1.1. Интеркалирующие соединения 20
1.1.2. Узкобороздочные лиганды 26
1.2. Собственные результаты 35
1.2.1. Сиквенс-специфичность узкобороздочных лигандов 35
1.2.2. Способность узкобороздочных лигадов ингибировать топоизомеразу I in vitro 38
1.2.3. Влияние узкобороздочных лигандов на структуру хроматина 42
1.2.4. Влияние узкобороздочных лигандов на локализацию субъединиц SSRP1 и SPT16 гистонового шаперона FACT в ядре 45
1.3. Обсуждение 49
Глава 2. Влияние узкобороздочных лигандов на поли(АДФ-рибоза) полимеразу I (PARP I) 55
2.1. Обзор литературы 55
2.1.1. Семейство белков PARP 55
2.1.2. PARP 1: строение и свойства 56
2.1.3. Роль PARP 1 в процессах жизнедеятельности клетки 58
2.2. Собственные результаты 63
2.2.1. Влияние узкобороздочных лигандов на активность белка PARP 1 63
2.2.1.1. Влияние узкобороздочных лигандов на активность PARP1 в реконструированных системах in vitro 63
2.2.1.2. Влияние УБЛ на активность и локализацию PARP1 in vivo 69
2.2.1.3. Реактивация экспрессии ретротранспозонов узкобороздочными лигандами 72
2.3. Обсуждение 73
Глава 3. Исследование влияния узкобороздочных лигандов на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов 76
3.1. Обзор литературы 76
3.1.1.Механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов 77
3.1.1.1. Метилирование ДНК 77
3.1.1.2. Модификации гистонов 79
3.2. Собственные результаты 82
3.2.1. Система скрининга химических соединений на способность реактивировать экспрессию генов 82
3.2.1.1. Реактивирующее действие эпигенетических препаратов 85
3.2.1.2. Активность метаболической системы активации проканцерогенов клеточной линии HeLa TI 86
3.2.2. Молекулярные механизмы эпигенетических эффектов узкобороздочных лигандов на клетках HeLa TI 92
3.2.2.1. Реактивация узкобороздочными лигандами экспрессии эпигенетически репрессированных генов 92
3.2.2.2.Влияние химических соединений на общий уровень гистоновых модификаций 93
3.2.2.3. Изменение общего уровня метилирования при действии узкобороздочных лигандов 95
3.2.2.4. Комбинированное действие узкобороздочных лигандов и эпигенетических ингибиторов 98
3.3.Обсуждение 102
Глава 4. Мутагенные, рекомбиногенные и бластомогенные свойства узкобороздочных лигандов . 113
4.1. Обзор литературы 113
4.1.1.Основные типы нарушений ДНК и возможности их выявления при краткосрочном тестировании 113
4.1.2. Принципы формирования наборов (батарей) краткосрочных тестов 116
4.1.3.Стратегия исследования химических соединений 118
4.1.4. Краткий обзор тестов для прогноза канцерогенной опасности ксенобиотиков 120
4.2. Собственные результаты 127
4.2.1. Отсутствие мутагенных свойств у узкобороздочных лигандов в тесте Эймса 127
4.2.2. Отсутствие генотоксических свойств узкобороздочных лигандов в тесте на хромосомные аберрации 129
4.2.3. Активность узкобороздочных лигандов в тесте на мутагенную, рекомбиногенную и бластомогенную активность на Drosophila melanogaster 130
4.2.4. Влияние узкобороздочных лигандов на запуск гомологичной рекомбинации 132
4.3. Обсуждение 135
Глава 5. Антиканцерогенные свойства кураксина CBL0137 141
5.1. Обзор литературы 141
5.2. Собственные результаты 146
5.2.1. Влияние кураксина CBL0137 на активность сигнального пути WNT 146
5.2.2. Антиканцерогенная активность кураксина CBL0137 in vivo 150
5.3. Обсуждение 160
Глава 6. Противоопухолевые свойства узкобороздочных лигандов in vitro и in vivo 166
6.1. Обзор литературы 166
6.2. Собственные результаты 167
6.2.1. Влияние УБЛ на эффективность действия цитостатиков на культурах опухолевых клеток 167
6.2.2. Комбинированные эффекты диминазена и олапариба 169
6.2.3. Влияние кураксина на рост перевиваемой аденокарциномы толстой кишки Акатол 170
6.2.4. Противоопухолевое действие диминазена относительно перевиваемой саркомы матки 322 176
6.2.5. Противоопухолевое действие диминазена относительно перевиваемой лимфомы Р388 178
6.3. Обсуждение 180
Глава 7. Материалы и методы 184
Заключение 202
Выводы 207
Список сокращений 209
Список литературы 211
Приложения 240
